PARP抑制剂在DNA修复缺陷型胰腺癌中

摘要：PARP抑制剂在DNA修复缺陷型胰腺癌中作用的最新进展：叙述性综述（）（-05-0）

文献学习：

尽管临床试验显示出令人鼓舞的结果，但PARP抑制剂与其他靶向疗法一样，反应短暂。因此，联合疗法和协同疗法的确定已成为克服这一重要的治疗抗拒性问题的潜在策略。

先前的证据表明，对铂类药物和PARP抑制剂的敏感性之间存在关联，尤其是在卵巢癌中。进一步的研究表明这些药物之间的协同作用，因为预先存在的DNA损伤增强了PARP活性。相反，HRDPDAC肿瘤（例如具有体细胞BRCA2突变或家族性胰腺癌）可提高铂敏感性。此外，无铂耐药的患者似乎对PARP抑制剂的反应更好。

在SWOGS试验（NCT）中，在未选择生物标志物的PDAC患者二线治疗中，比较了mFOLFIRI+veliparib与FOLFIRI的疗效。在这项分析包括的名患者中，几乎0％的患者有DDR缺陷，其中9％为HRD。但是，该研究得出结论，与化学药物合用时，veliparib不会导致OS改善，同时会增加毒性。这些发现表明，在将来的研究中，根据BRCA1或BRCA2和DDR生物标记物选择患者，以评估PARP抑制剂在PDAC中的疗效，可能更可能挑选出从这种联合治疗中获益的患者。

在这方面，I/II期研究（NCT）发现，在BRCA2突变转移性PDAC中，veliparib加FOLFOX具有潜在的疗效，并且具有可接受的毒性。在这项研究中，有22名患者接受了治疗，中位年龄为64岁，ECOG体能状态评分为1。一半的患者先前未接受过治疗，两名患者有BRCA2基因缺陷。入组的前6例患者出现2度骨髓毒性，导致方案修改，而随后入组的16例患者表现出可接受的毒性，无剂量限制性毒性。未经治疗的患者亚组显示出有希望的疗效（OR18％；PFS中位数为4.个月；OS中位数为7.7个月）。值得注意的是，两名具有胚系BRCA突变的患者具有显着的持久反应，超过17个月。

OReilly等人最近在GIASCO上发表的一项国际II期研究中，研究人员对具有胚系BRCA或PALB2突变的PDAC患者进行了顺铂+吉西他滨±veliparib联合治疗的研究。该试验共纳入52名患者，患者以1：1比例随机分配。A组接受吉西他滨+顺铂+veliparib，而B组仅接受吉西他滨+顺铂。三联组患者的OR为74.1％，而接受吉西他滨/顺铂双联的患者的OR为65.2％（p=0.55）。

但是，在中位PFS均无差异（三联组10.1个月[95％CI6.7-11.5]与双联组9.7个月[95％CI4.2-1.6]），中位OS（三联组15.5个月[95%CI12.2–24.]，两联组16.4个月[95％CI11.7-2.4]。值得一提的是，三联组是以更多的血液学毒性，更多的贫血，血小板减少和中性粒细胞减少以及更多的剂量减少和治疗延迟为代价的。

基于这两种联合方式的出色应答率和三联组较高的血液学毒性，研究小组得出结论，吉西他滨+顺铂是转移性胚系BRCA或PALB2突变的PDAC的有效方案，而加用veliparib没有OR获益，建议吉西他滨+顺铂作为该人群的标准疗法。

其他试验正在探索PARP抑制剂与非铂药物的组合。例如，一项I期试验（NCT）正在评估伊立替康，脂质体，氟尿嘧啶和亚叶酸钙+rucaparib在二线治疗中的疗效，用于标志物未选择的和BRCA1/2或PALB2突变的转移性PDAC患者。由于担心化疗联合治疗的毒性，正在进行的研究正在探索化疗和PARP抑制剂的序贯治疗。

前面提到的POLO研究就是这种方法的最佳成功示例。这项研究表明，使用奥拉帕利维持治疗可延长铂类化疗后未进展的胚系BRCA突变的晚期PDAC患者的PFS.尽管如此，没有观察到OS获益，仅在BRCA突变患者中看到了PFS获益。因此，在没有BRCA突变的肿瘤中应探索PARP抑制剂与其他药物的联合治疗。

为了诱导HRD表型，已经实施了PARP抑制剂与其他靶向疗法的联合疗法。这些治疗组合的目的主要是通过经由组织缺氧抑制DDR或通过抑制细胞周期中的DNA损伤监测机制来增强其活性。将来可以外推在卵巢癌和乳腺癌中进行的多项研究的取得的成果，以帮助治疗转移性胰腺癌患者，例如评估PIK（NCT，NCT）和VEGFR信号传导（NCT）以及细胞周期检查点蛋白抑制剂（例如WEE1）的研究（NCT）。

尽管RAS基因是最常见的致癌基因家族之一，但它一直是一个善变而难以捉摸的治疗靶标。重要的是，对于大多数PDAC（95％），KRAS突变是初始突变事件。此外，胰腺癌的发生依赖于KRAS的高活性，KRAS缺陷是胰腺癌发生发展的关键。

先前的临床前研究偶然发现了在各种突变RAS动物模型中体外和体内，促分裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂与PARP抑制剂的潜在协同细胞毒性。此外，这种协同作用可能具有广泛的适用性，因为无论BRCA1/2和p5突变状态如何，这种组合都是有效的。因此，这种特殊的联合治疗应在RAS突变的肿瘤中进行研究，因为缺少有效的治疗方法。

此外，其他研究的结果表明，MEK的药理靶向作用可导致BRCA2完整肿瘤发生HRD，从而导致肿瘤对PARP抑制剂敏感。在RAS突变的背景下，PARP和MEK联合抑制的协同作用有很强的机制基础。这些包括抑制HRDNA修复，抑制细胞周期DNA损伤监测机制以及增强BIM途径介导的细胞凋亡。RAS通路激活诱导复制应激，RAS通路激活增加HR-RAS通路。这种激活表明PARP抵抗，PARP抵抗的细胞获得RAS突变和增加的信号。因此，抑制MEK或ERK可以增加RAS突变或PARP耐药细胞系中的PARP活性。潜在的机制可能依赖于FOXOa，因为这种蛋白质的水平升高捕获了MEK和PARP联合抑制作用。

（待续）

原文及翻译：

PARP抑制剂联合其他治疗方式的策略

Despitethepromisingresultsdemonstratedinclinicaltrials,PARPinhibitors,likeothertargetedtherapies,haveshort-livedresponses;therefore,

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