糖尿病
是一类因胰岛素分泌绝对不足或相对不足而引起的渐进性糖、脂肪、蛋白质、水和电解质紊乱，且以高血糖为主要标志的疾病，可分为1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病（GDM）。目前非胰岛素类降糖药物主要有8大类，包括口服类药物和注射类药物，口服类药物包括双胍类（二甲双胍）、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类（TZDs）、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，注射类药物主要是胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。其中二甲双胍、TZDs、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂单独使用不易引起低血糖反应，但α-糖苷酶抑制剂主要降低餐后血糖。
二甲双胍
TZDs
DPP-4抑制剂
SGLT-2抑制剂
GLP-1受体激动剂
α-糖苷酶抑制剂
空腹血糖
中度
中度
轻度
中度
轻至中度
无影响
餐后血糖
轻度
轻度
中度
轻度
中至高度
中度
低血糖
无影响
无影响
无影响
无影响
无影响
无影响
那么，二甲双胍、TZDs、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂使用时需注意哪些？
年美国糖尿病学会（ADA）标准强调二甲双胍仍是治疗2型糖尿病（T2DM）的首选药物，但对确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或伴有ASCVD高危因素、确诊肾脏疾病或心力衰竭的T2DM者，无论基线HbA1c水平如何，均建议将有明确心血管获益的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为降糖治疗的一部分。
《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》（年）中指出，SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂在T2DM者中有心血管和肾脏保护作用，同时SGLT-2抑制剂还可降低心力衰竭（HF）住院风险。合并慢性肾脏病（CKD），建议首选有肾脏获益证据的SGLT-2抑制剂，在预估肾小球滤过率较低不能使用SGLT-2抑制剂时可选择有肾脏获益证据的GLP-1受体激动剂。《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》（年）中指出，对T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危、HF或CKD者，若无禁忌证或不耐受，二甲双胍应作为一线降糖药物并一直保留在治疗方案中；同时不论HbA1c是否达标，T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危者建议优先联合有心血管获益证据的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂；T2DM合并HF者建议优先联合SGLT-2抑制剂；T2DM合并CKD者建议优先联合SGLT-2抑制剂，若不能使用SGLT-2抑制剂，建议联合有肾脏获益证据的GLP-1受体激动剂。
T2DM降糖药物选择的药物特异性和患者因素[3]
一．二甲双胍
现有国内外糖尿病指南中均推荐二甲双胍作为2型糖尿病（T2DM）者控制高血糖的首选或一线用药，也是老年糖尿病患者（无年龄限制）首选且可长期应用（除外重度肾功能不全和缺氧性疾病）的降糖药物。其为胰岛素增敏剂，可降糖，并减轻体重、改善血脂水平、抑制胰高血糖素的释放、抑制胃肠/乳腺恶性肿瘤发生及发展、延缓老年痴呆症发生等，且有明确的心血管保护作用。
常见胃肠道反应如恶心、呕吐、腹部不适、腹痛、腹泻、胃胀、食欲下降、消化不良等，症状多出现在用药后10周内，随服用时间的延长，大多数可逐渐耐受或症状消失。与二甲双胍普通片剂相比，二甲双胍缓释片/胶囊和肠溶片/胶囊可减少给药后的胃肠道反应，有更好的胃肠道耐受性。此外，二甲双胍小剂量起始，逐渐加量，适时调剂量，及非缓释制剂（如普通片）分次随餐服用，也可减少胃肠道反应。老年者应小剂量起始（mg/d），逐渐增加剂量，最大剂量不应超过mg/d，使用缓释剂型或肠溶剂型有可能减轻胃肠道反应。
糖尿病者肾功能不全时，有可能引起二甲双胍在体内蓄积，增加乳酸酸中毒风险，故肝肾功能不全的糖尿病者应用时应警惕乳酸酸中毒。
二甲双胍可增加糖尿病者维生素B12缺乏的风险，尤其是伴有贫血或周围神经病变者，需定期监测维生素B12水平。二甲双胍禁用于维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
对合并稳定型心力衰竭的T2DM者，建议若估算肾小球滤过率（eGFR）＞30ml/（min·1.73m2），可继续使用二甲双胍，而对不稳定或住院的心力衰竭者，建议避免使用二甲双胍。
二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加低血糖发生的风险。此外，衰弱或营养不良者、肾上腺和垂体功能低下者、酒精中毒者更易发生低血糖。重度感染、外伤及存在可造成组织缺氧疾病（如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭等）者禁用二甲双胍。
二．噻唑烷二酮类药物（TZDs）
如罗格列酮、吡格列酮，为胰岛素增敏剂，可增加胰岛素敏感性，有延缓糖尿病进程和较长时间稳定血糖的疗效，并有心血管保护作用，同时改善脂质代谢紊乱（降低FFA、TG、LDL）等，适于伴明显胰岛素抵抗的2型糖尿病者。
除老年前沿用、早老年或有特殊需求者外，一般不推荐在老年糖尿病者中使用，因有增加体重、水肿、加重心力衰竭与骨质疏松（骨折）的风险，有充血性心力衰竭、骨质疏松、跌倒或骨折风险的老年者谨慎使用，禁用于严重骨质疏松和骨折病史者。美国纽约心脏病协会心功能III级及以上的老年糖尿病者禁用TZDs。
活动性肝病者、血清ALT高出正常上线的2.5倍者、酮症酸中毒者禁用。与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加低血糖发生的风险。
三．DPP-4抑制剂
如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等，降糖疗效略弱于GLP-1受体激动剂，适于单药或与其他口服降糖药物或与胰岛素联用治疗2型糖尿病，同时也是国内外指南、共识推荐的老年糖尿病一线降糖药之一，单独应用时一般不出现低血糖，对体重影响中性，对骨折的影响偏向于中性，胃肠道反应少，较适于老年者。
不推荐在有胰腺炎病史者中使用，若怀疑出现胰腺炎，应停用DPP-4抑制剂。维格列汀禁用于肝功能异常（ALT或AST超过正常值上限3倍或持续升高）者。沙格列汀可增加心力衰竭住院的风险。与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加低血糖发生的风险。
四．SGLT-2抑制剂
如达格列净、恩格列净和卡格列净（坎格列净），可降糖，糖疗效近似于二甲双胍，还可降低收缩压（SBP）、降低TG、降尿酸水平、增加水钠排出、降低血容量、减轻体重、提高射血分数、减少内脏脂肪（对骨骼肌影响小）、增加心脏能量底物（酮体、游离脂肪酸）、减少尿蛋白排泄等，且有心血管、肾脏保护作用，适于单药或多种口服降糖药物及胰岛素治疗控制血糖效果不佳时的联合治疗药物。eGFR≥45ml/（min·1.73m2）的老年糖尿病慢性肾脏病者优先选用SGLT-2抑制剂，同时可降低心力衰竭住院风险，合并心力衰竭的老年糖尿病者优先选用。糖尿病性下肢动脉粥样硬化病变（LEAD）避免使用。
常见不良反应为生殖泌尿道感染，其可促进大量葡萄糖从尿液中排出而增加了泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度，致细菌和霉菌感染的机会增加。女性较男性生殖道感染发生率稍高。发生率约为4.8-5.7%，多为轻到中度感染，常规抗感染治疗有效。女性中常见外阴阴道真菌感染、阴道念珠菌病和外阴阴道炎；男性中常见念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎。严重生殖部位感染为会阴部坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）（罕见）。
罕见酮症酸中毒（DKA），主要发生在1型糖尿病和自身胰岛素分泌缺乏的2型糖尿病者，多数存在手术、过度运动、心肌梗死、卒中、严重感染、长时间禁食或极低碳水化合物摄入量、其他生理及病理的压力等诱因，部分联用胰岛素者胰岛素减量过快。为减少使用SGLT-2抑制剂期间发生DKA的风险，建议在择期手术、剧烈体力活动（如马拉松比赛）前24h停用，并注意停药后尿葡萄糖丢失可能会持续几天；紧急手术或大的应激状态需立即停用，并选用其他合适降糖药降糖；避免停用胰岛素或过度减量；服药期间避免过多饮酒及极低碳水化合物饮食。
其他有初用药时注意避免直立性低血压和脱水。卡格列净的骨折风险、足趾截肢风险及急性肾损伤风险；达格列净的急性肾损伤风险。
与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加低血糖发生的风险。
五．GLP-1受体激动剂
如利拉鲁肽、艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽等，可降糖，并延缓胃排空，抑制食欲中枢、减少进食量，兼具降低体重、血压和血脂的作用，同时显著降低T2DM者心血管不良事件风险及保护肾脏，更适于胰岛素抵抗、腹型肥胖的糖尿病者。
胃肠道反应较常见，如恶心、呕吐、腹泻、厌食等，呈剂量依赖性，可随治疗时间延长而减轻，可从小剂量起始，逐渐加量。可能会加重T2DM合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）者的胃肠道不适，合并严重胃肠道疾病者不推荐使用。因胃肠道反应及体重减轻，对比较瘦弱的老年者不适合。因有延迟胃排空的作用，存在胃肠功能异常的老年者也不宜选用。
禁用于甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史者；2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）者。不推荐有胰腺炎病史或高风险的T2DM者使用。若怀疑发生了胰腺炎，立即停用。
与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时，低血糖的发生风险增加。
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