结节性多动脉炎（PAN）
结节性多动脉炎(polyarteritisnodosaPAN)是一种累及中、小动脉全层的坏死性血管炎，可有肾小动脉血管炎，而没有肾小球肾炎以及微动脉、毛细血管和小静脉的血管炎。随受累动脉的部位不同，临床表现多样，可仅局限于皮肤(皮肤型)，也可波及多个器官或系统(系统型)，以肾脏、心脏、神经及皮肤受累最常见。可发生于任何年龄，男性多于女性（约4:1）。
（图片：结节性动脉炎导致手足缺血性坏死）
一、病因和发病机制
本病可分为两类：一类与乙肝病毒性肝炎有关；另一类与乙肝无关，病因不清楚。
许多资料发现病毒感染与结节性多动脉炎关系密切，30%～50%患者伴乙型肝炎病毒感染，血清中检出乙型肝炎表面抗体(HTLV-1)，其他如丙型肝炎病毒(HCV)、艾滋病病毒(HIV)、巨细胞病毒和细小病毒B19感染也认为可诱发相关的PAN。病毒抗原与抗体形成免疫复合物在血管壁沉积，引起坏死性动脉炎。
药物如磺胺类，青霉素等以及注射血清后也可作为本病的病因，肿瘤抗体能诱发免疫复合物导致血管炎。毛细胞白血病患者少数在病后伴发本病，有报告皮肤结节性多动脉炎与节段性回肠炎有关。
总之，本病的病因是多因素的，其发病与免疫失调有关。以上因素导致血管内皮细胞损伤，释出大量趋化因子和细胞因子，如白介素(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)加重内皮细胞损伤，抗嗜中性粒细胞浆抗体(ANCA)也可损伤血管内皮，使失去调节血管能力，血管处于痉挛状态，发生缺血性改变、血栓形成和血管阻塞
二、组织病理
病理活检：血管中层改变最明显，急性期为多形核白细胞渗出到血管壁各层和血管周围区域，组织水肿，病变向外膜和内膜蔓延而致管壁全层坏死，之后有单核细胞及淋巴细胞渗出。亚急性和慢性过程为内膜增生，血管壁退行性改变伴纤维蛋白渗出和纤维素样坏死，管腔内血栓形成，重者可使血管腔闭塞。极少有肉芽肿。
主要侵犯中、小动脉，病变为全层坏死性血管炎，好发于动脉分叉处，常呈节段性为特征，间或可累及邻近静脉，各脏器均可受累，以肾、心、脑、胃肠道常见，较少累及肺及脾脏。
病理演变过程可见：初期血管内膜下水肿，纤维素渗出，内壁细胞脱落，相继中层可有纤维素样坏死，肌纤维肿胀、变性、坏死。全层可有嗜中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及嗜酸性细胞浸润引起内弹力层断裂，可有小动脉瘤形成。由于内膜增厚，血栓形成，管腔狭窄致供血的组织缺血，随着炎症逐渐吸收，纤维组织增生，血管壁增厚甚至闭塞，炎症逐渐消退，肌层及内弹力层断裂部由纤维结缔组织替代，形成机化。以上各种病理变化在同一患者常同时存在。
病理特点：个体血管病变呈多样性，在相距不到20μm的连续切片上，病变已有明显差别；急性坏死性病损和增殖修复性改变常共存。
因血管壁内弹力层破坏，在狭窄处近端因血管内压力增高，血管扩张形成假性动脉瘤，可成节段多发。血管造影可有串珠状或纺锤状的血管狭窄、闭塞或动脉瘤形成。
三、临床表现
男女均可发病，以男性多见，男女比例2.5-4.0:1，常在40岁以上。由于多种组织脏器均可受累，临床表现复杂多样，发病早期以不典型的全身症状为多见，也可以某一系统或脏器为主要表现，一般将本病分为皮肤型和系统型。
㈠皮肤型
皮损局限在皮肤，以结节为特征并常见，一般为0.5～25px大小（1cm=28px），坚实，单个或多个，沿表浅动脉排列或不规则地聚集在血管近旁，呈玫瑰红、鲜红或近正常皮色，可自由推动或与其上皮肤粘连，具压痛，结节中心可发生坏死形成溃疡，边缘不齐，常伴有网状青斑、风团、水疱和紫癜等。好发于小腿和前臂、躯干、面、头皮和耳垂等部位，发生在两侧但不对称，皮损也可呈多形性，一般无全身症状，或可伴有低热、关节痛、肌痛等不适。良性过程，呈间隙性发作。
㈡系统型
急性或隐匿起病，常有不规则发热、乏力、关节痛、肌痛、体重减轻等周身不适症状。
1.全身症状：发热、全身不适、乏力、头痛、食欲不振、体重减轻等。
2.肾脏表现：最多见，肾血管损害为主，表现为肾梗塞、肾血管性高血压、肾小球肾炎。无急进性肾炎。
肾脏病变最为常见，可有蛋白尿、血尿，少数呈肾病综合征表现，但该病肾损害是肾小动脉的血管炎而不是肾小球肾炎，蛋白尿以及血尿的原因为肾小动脉的缺血或梗死等，肾内动脉瘤破裂或因梗塞时可出现剧烈肾绞痛和大量血尿。高血压较常见，有时为临床唯一表现。高血压加重了肾脏损害，尿毒症为本病主要死亡原因之一。
3.消化系统表现：有腹痛，肠系膜血管炎，胰腺损伤，肝脏损伤。
消化系统受累提示病情较重，见于约50％患者。消化系统受累随病变部位不同表现各异，腹痛最为常见，还可出现呕吐、便血等。若发生较大的肠系膜上动脉的急性损害可导致血管梗死、肠梗阻、肠套叠、肠壁血肿，严重者致肠穿孔或全腹膜炎。中、小动脉受累可出现胃肠道的炎症、溃疡、出血。发生在胆道、胰腺、肝脏损害则出现急性胆囊炎、急性胰腺炎及肝脏的炎症和坏死，表现为腹部绞痛、恶心、呕吐、脂肪泻、肠道出血、腹膜炎、休克。如为小动脉瘤破裂可致消化道或腹腔出血，表现为剧烈腹痛、腹膜炎体征。肝脏受累可有黄疸，上腹痛，转氨酶升高，部分病例合并乙型肝炎病毒感染呈慢性活动性肝炎表现。
4.关节和肌肉表现：关节炎、关节痛。约半数患者有关节痛，少数有明显的关节炎。约1／3患者骨骼肌血管受累而产生恒定的肌痛，以腓肠肌痛多见。
5.皮肤表现：皮损表现与皮肤型所见相似，如痛性红斑性皮下结节、网状青斑、紫癜、溃疡、指端缺血、雷诺现象。
6.神经系统表现：周围神经损害，中枢神经损害
神经系统中周围神经和中枢神经均可受累，以周围神经病变常见，出现分布区感觉异常，运动障碍等多发性单神经炎，多神经病等。累及中枢神经时，可有头晕，头痛，脑动脉发生血栓或动脉瘤破裂时可引起偏瘫，脊髓受累较少见。
7.心脏表现：冠状动脉炎，心绞痛，心肌梗塞，心律失常等。
心血管系统也较常累及，心脏损害发生率约36％～65％，是引起死亡的主要原因之一，尸检心肌梗死的发生率6％。
一般无明显心绞痛症状和心电图典型表现。除高血压可影响心脏外，主要因冠状动脉炎发生心绞痛，严重者出现心肌梗塞、心力衰竭，各种心律失常均可出现，以室上性心动过速常见，心力衰竭亦为本病主要死亡原因之一。心包炎约占4％，严重者可出现大量心包积液和心包填塞。
8.其他表现：眼、睾丸、颞动脉、肺血管等单器官血管炎表现。
肺脏血管很少受累，无肺出血。眼部症状约占10%。其他如生殖系统，尸检材料睾丸和副睾80%受累，但临床表现者仅20%左右。
四、临床特点
本病的病程视受累脏器、严重程度而异。重者发展迅速，甚至死亡。也有缓解和发作交替出现持续多年终于痊愈者。
1.PAN是一种少见的疾病，其实际发病率及患病率尚未明确。
2.典型病例为50?60岁的男性，在几周至几个月内隐匿起病。
3.PAN的常见特征性表现包括紫瘢样皮损、多发单神经炎、肠系膜缺血及肾受累症状。
4.PAN的肾损害通常以高血压及少量蛋白尿为特征，伴或不伴氮质血症。
5.某些PAN患者病变完全局限于皮肤，称为“皮肤型结节性多动脉炎”。
6.PAN无特异性血清反应，需根据典型的坏死性动脉炎的病理改变，或对中等血管做血管造影时显示的典型动脉瘤作出诊断。
7.对受累组织盲目进行活检是无用的。
8.PAN临床表现复杂，变化多样，需与多种疾病鉴别。
9.本病如不治疗通常是致死的，糖皮质激素及免疫抑制剂的使用已使存活率大大提高。
五、实验室检查
1.实验室检查：可有血沉增快、CRP增高、白蛋白下降、白细胞增高、贫血、尿常规异常，肾脏损害较重时出现血清肌酐增高，肌酐清除率下降。
免疫学检查丙种球蛋白增高，总补体及C3补体水平下降常反映病情处于活动期，类风湿因子、抗核抗体呈阳性或低滴度阳性，ANCA偶可阳性，有诊断意义。约有30%病例可测得HBsAg阳性。
2.影像学检查：可进行彩色多普勒、CT、MRI、静脉肾盂造影、选择性内脏血管造影等检查。MRI的对比增强可见肌肉受累，呈现棉絮状损伤及伴有筋膜或骨膜的损伤表现。
常发现肾、肝、肠系膜及其他内脏的中小动脉有瘤样扩张或节段性狭窄，对诊断本病有价值。
六、诊断和鉴别诊断
㈠诊断思路：
有不明原因发热、腹痛、肾功能衰竭或高血压患者，或当疑似肾炎或心脏病患者，伴有嗜酸粒细胞增多或不能解释的症状和关节痛、肌肉压痛与肌无力、皮下结节、皮肤紫癜、腹部或四肢疼痛、或迅速发展的高血压时，应考虑PAN的可能性。
全身性疾病伴原因不明的对称或不对称地累及主要神经干，如桡神经、腓神经、坐骨神经的周围神经炎(通常为多发性，即多发性单神经炎)，亦应警惕PAN。
因为PAN无特异性血清反应，所以只能根据典型的坏死性动脉炎的病理改变，或对中等血管作血管造影时显示的典型动脉瘤做出诊断。由于病变的局灶性，活检有时可能得不到阳性结果。在缺乏临床症状时，行肌肉盲检阳性率不足50％，肌电图与神经传导测定可有助于选择肌肉或神经的活检取材部位。如其他部位不能提供诊断所需的标本，应提倡作睾丸活检(镜下损害以此处多见)。对有肾炎者作肾脏活检、对严重肝功能异常者作肝脏活检是可取的。当没有肯定的组织学证据时，选择性血管造影见到肾、肝和腹腔血管小动脉瘤形成对疾病有诊断价值。
㈡诊断步骤：第一步：确定具有典型临床症状和体征及多器官损害。第二步：进行选择性血管造影。第三步：确诊需取病变部位活检。
㈢诊断
皮肤型主要根据皮损表现，尤以沿浅表动脉分布的皮下结节，多形性损害，必要时皮肤活组织检查可明确诊断。系统型因累及系统广泛，临床表现多伴，诊断尚无统一标准。
年美国风湿病协会提出的标准可供参考：①体重自发病以来减少≥4kg。②皮肤网状青斑。③能除外由于感染，外伤或其他原因所致的睾丸疼痛或压痛。④肌痛、肌无力或下肢触痛。⑤单神经炎或多神经病。⑥舒张压≥12.0kPa(90mmHg)。⑦肌酐、尿素氮水平升高。⑧HBsAg或HBsAb(+)。⑨动脉造影显示内脏动脉梗塞或动脉瘤形成。(除外动脉硬化，肌纤维发育不育或其他非炎症性原因。)⑩中小动脉活检示动脉壁中有粒细胞或伴单核细胞浸润。
以上10条中至少具备3条阳性者，可认为是结节性多动脉炎。其中活检及血管造影异常具重要诊断依据。敏感性82.2%，特异性86.6%。
㈣鉴别诊断：
1感染性发热：结节性多动脉炎伴发热，体重减轻时应与感染性疾病鉴别。感染性疾病导致发热，常有感染病灶，伴有白细胞增高、血降钙素原增高。
2继发性多动脉炎：许多疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节等可合并多动脉炎、需注意鉴别。实验室检查自身抗体谱阳性、类风湿因子阳性提示自身免疫性疾病。
3大动脉炎：病变主要累及大动脉及其分支，影像学检查可发现病变部位。结节性动脉炎以外周动脉节段性病变为主。
4韦格内肉芽肿：是寡免疫复合物型肉芽肿性病变，主要累及小血管炎，以鼻窦、上下呼吸道病变为主，血清C-ANCA阳性。
5过敏性血管炎：常有药物过敏史，疫苗接种史，主要累及皮肤，可合并心肌炎、间质性肾炎，主要侵犯细小动静脉。病理可见白细胞裂解或淋巴细胞浸润，偶尔亦有肉芽肿形成。
6巨细胞动脉炎：是以头痛、颞动脉及颌面部动脉血管损伤为主要表现的血管炎性疾病，属于大血管炎范畴。
7变应性肉芽肿性血管炎（Churg-straus综合征）：临床上多有哮喘，累及上下呼吸道。主要侵犯小动脉、细小动脉和静脉，可见坏死性肉芽肿，各种细胞浸润，尤以嗜酸性粒细胞为主等特点。外周血嗜酸性粒细胞增多。
8过敏性紫癜：是以皮肤紫癜为主要临床表现的小血管炎性疾病，常伴有关节、肠道、肾脏损伤，实验室检查IgA增高，免疫复合物阳性。
9亚急性细菌性心内膜炎：当有心脏杂音时需与此病鉴别，亚急性细菌性心内膜炎常有反复低热或中度发热，超声检查可发现瓣膜赘生物，细菌血培养阳性。
七、治疗
本病可由多种病因引起，避免滥用药物，防止药物过敏和感染，尤以乙型肝炎病毒感染有重要意义。应根据病情决定治疗方案。目前该病治疗的主要用药是糖皮质激索联合免疫抑制剂。
㈠一般治疗：祛除感染灶，避免过敏性药物，发作期注意休息。
㈡皮质激素
皮质类因醇是治疗本病的首选药物，未经治疗者预后较差，及早使用可改善预后。病情较轻，无严重内脏损害者，以糖皮质激素单独治疗，一般口服泼尼松lmg.kg-1.d-1，3～4周后逐渐减量至原始剂量的半量，减量方法依据患者病情而异，可每10～15d减总量的5％～10％。伴随剂量递减，减量速度越加缓慢，至每日或隔日口服5-10mg时，长期维持一段时间，一般不短于1年。病情严重如肾损害较重者，可用甲泼松龙1.0g/d静脉滴注3～5d，以后用泼尼松口服，服用糖皮质激素期间要注意不良反应。
㈢细胞毒药物
如病情重，激素治疗一月效果不佳，可联合选用细胞毒药物，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素等。首推环磷酰胺最有效，常用剂量，2mg/(kg·d)口服，如因消化道反应不能耐受者，可予静脉给药，隔日mg静脉滴注或按0.5～1.0g/m2体表面积静脉冲击治疗，每3～4周1次，连用6～8个月，根据病情以后每2～3个月1次，至病情稳定l～2年后停药。用药期间注意药物不良反应，定期检查血、尿常规和肝、肾功能。临床上用激素联合环磷酰胺治疗的效果更好。即使对有高血压和肾病的也曾获得令人满意的疗效。
㈣乙肝病毒感染患者用药
小剂量激素，尽量不用环磷酰胺（CTX），必要时应用吗替麦考酚酸酯（MMF），抗病毒药物如干扰素、拉夫米丁等
㈤抗凝药及扩血管药物
本病常有血栓形成，加用非激素类抗炎，抗凝血药如肠溶阿斯匹林、潘生丁等有相当的对症疗效，如出现血管狭窄，可用扩血管药如钙离子拮抗剂。
1抗凝药：潘生丁，阿司匹林
2血管扩张剂：ACEI，CCB
㈥免疫球蛋白和血浆置换：
重症PAN患者可用大剂量免疫球蛋白冲击治疗，常用～mg.kg-l.d-l静脉注射，连续3～5d。必要时每3～4周重复治疗1次。血浆置换能于短期内清除血液中大量免疫复合物，对重症患者有一定疗效，需注意并发症如感染、凝血障碍和水及电解质紊乱。采用血浆置换或静脉注射大剂量免疫球蛋白，也应使用糖皮质激素和免疫抑制剂。
㈦生物制剂
近年来已经有多个关于肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂治疗PAN的个案报道。但目前仍不能替代激素和环磷酰胺，作为治疗PAN的一线药物。生物制剂在PAN中的应用仍有待进一步研究。
八、预后
未经治疗的PAN的预后极差，5年生存率仅有13％。常见死亡原因包括心、肾或其他重要器官的衰竭、胃肠道并发症或动脉瘤破裂等。自从应用激素和环磷酰胺治疗PAN后，患者的5年生存率显著提高，可达80％。治疗中可发生潜在致命的机会性感染，应予注意。年龄50岁患者预后差。
九、诊疗进展
PAN的治疗缺乏可靠的循证医学证据。受累器官的分布和疾病进展是PAN患者治疗的2个主要决定因素。法国血管炎研究组（FVSG）提出了5因素评分法（FFS），在年回顾性分析其数据库后发现，对于PAN患者而言，影响其5年死亡率的因素有：年龄65岁、伴有症状的心功能不全、严重胃肠道受累（穿孔、出血、胰腺炎）、肾功能不全（血清肌酐μmol/L），每项为1分，FFS=0、1或2分患者的5年死亡率分别为9%、21%或40%。糖皮质激素是治疗的首选药物，必要时联合使用免疫抑制剂。对于轻症患者（FFS=0），指南推荐仅用激素治疗，用量为每天1mg/Kg，当疾病缓解后逐步减量。在危及生命的情况下或疾病进展迅速，可尝试甲强龙冲击治疗（mg/d，持续3d）。重要器官受累或FFS1时，免疫抑制剂与激素合用。
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