楼文晖.重视胰腺神经内分泌肿瘤多学科诊疗[J].中国实用外科杂志,,39(9):-.
重视胰腺神经内分泌肿瘤多学科诊疗
楼文晖
中国实用外科杂志,,39(9):-
摘要近年来，胰腺神经内分泌肿瘤的诊断与治疗进展很大，尤其是涉及胰腺神经内分泌诊断、治疗的影像学、肿瘤内科、外科等领域，仅了解自己熟悉领域的进展不能很好地完成对胰腺神经内分泌肿瘤的诊治。对这类临床表现复杂、诊断、治疗涉及多个科室的疾病，多学科合作的模式有明显的优势，可以显著延长病人的生存期、改善生活质量，降低医疗费用，临床工作中应重视对胰腺神经内分泌肿瘤的多学科诊治。
作者单位：医院普外科，上海
E-mail：lou.wenhui
zs-hospital.sh.cn胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms，pNENs）是一组起源于胰腺肽能神经元和神经内分泌细胞的具有显著异质性和复杂性的肿瘤，按照是否有激素分泌的相关症状，分为功能性神经内分泌肿瘤和无功能性神经内分泌肿瘤，常见的功能性肿瘤有胰岛素瘤和胃泌素瘤，功能性肿瘤约占30%；按照肿瘤细胞的核分裂像和Ki-67指数的状态，分为G1、G2和G3三级，G1和G2是胰腺神经内分泌瘤（pNET）；G3是胰腺神经内分泌癌（pNEC）。pNENs的发病率很低，约为2.2/人［1］，属于罕见病，了解这类肿瘤诊断、治疗、生物学特性的医生不多，加之pNENs临床表现多变，总体病程均较长、治疗手段及顺序复杂，因此以专科医生转诊为基础的传统医疗模式不适合对pNENs高质量的诊断和治疗，在临床工作中必须重视多学科的协作。1pNENs诊治的进展既往10年，pNENs的诊断和治疗有了很大的进步，表现在医学界对这类肿瘤的生物学行为认识更深入、诊断手段更精准，治疗措施多样化，治疗的效果明显改善。1.1诊断方法的进展pNENs诊断最常用的是传统影像学检查手段，如超声和增强CT、MRI，但这些方法在pNENs定位和分期中的价值有限。大部分pNENs都表达生长抑素受体，因此，可应用放射性核素标记的生长抑素类似物进行肿瘤显像。本世纪初比较常用的是99mTC标记的生长抑素显像，对pNENs的检出率约在75%。近年来应用较多的是Ga68-SSTR标记的正电子发射计算机断层扫描（PET/CT），极大地提高了对原发灶不明的转移性pNENs原发灶的检出率，同时也提高了对全身多发转移灶的检出率，为精准分期并制定个体化治疗方案打下了基础。对于功能性pNENs，如胰岛素瘤，Ga68-SSTR标记的PET/CT扫描不敏感，新研发的GLP-1标记的核素显像，大大提高了微小胰岛素瘤的检出率。解决了手术前小胰岛素瘤定位的问题。
pNENs的肿瘤生物标记物进展也很迅速，通用的肿瘤标记物有CgA和NSE，CgA与肿瘤负荷和转移复发有较密切的关系；NSE的升高常见于pNEC。与功能性pNENs相关的标记物是不同类型的激素，如胰岛素瘤的血清胰岛素，生长抑素瘤的生长抑素，胰高糖素瘤的胰高糖素，对这些微量激素检测灵敏度的提高，大大提高了对功能性pNENs的诊断效能。比较有意义的是液体活检技术也开始应用到pNENs的诊断、随访和疗效评估中。Boons等［2］的研究发现，在转移性pNET病人的外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）里检测出肿瘤特异性的基因突变及伴随肿瘤转移发生的基因进化；笔者团队在年的研究发现在分化良好的pNET病人外周血里可以检测出肿瘤特异性循环肿瘤细胞（CTC），提示可以通过外周血CTC监测肿瘤的进展和治疗反应［3］。这些新型肿瘤标记物的研究进展将有助于对pNENs更精确、便捷和微创地诊断和监测。
1.2外科治疗的进展pNENs的生物行为相对较好，近年来针对pNENs的功能保留性手术越来越多，现代的外科技术可以使绝大部分的胰腺功能保留性手术安全地实施。在外科治疗方面的进展更多地体现在治疗理念的发展，如对偶然发现的直径2cm的无功能pNENs是否应该手术，众多回顾性研究提示了随访的合理性；对合并不可切除的肝转移灶原发病灶是否需要处理的问题，越来越多的证据提示对这类病人的个体化处理的重要性，肿瘤的生物学行为是一个重要的权衡指标，对生物学行为相对较好的病人，可以采用相对积极的治疗策略。
1.3非手术治疗的进展非手术治疗是pNENs治疗领域进展最快的，舒尼替尼、依维莫司等靶向治疗药物是pNENs治疗发展过程中里程碑式的进展；年完成Clarinet研究为长效生长抑素治疗pNENs提供了循证医学证据，新的化疗组合如替莫唑胺+希罗达用于肿瘤负荷大、快速进展的pNET显著改善这类病人的生存。核素治疗领域的进展尤其迅速，目前还有许多新的药物研发和临床研究在进行中，可以预期在未来的几年，更多更有效的治疗方法和药物会进入临床应用。
2传统医疗模式的局限性前述的这些进展涉及了pNENs诊治相关的学科，凸显了对pNENs高水平的诊治必须为多学科合作。传统的转诊模式下，病情复杂的病人需要在不同的专科医生间转诊，以判读不同的检查结果并听取不同的意见，因专家间缺乏协调性和门诊时间的不一致，导致病人在治疗开始前等待时间较长［4］，且经常获得不一致的诊断和治疗意见。Salomaa等［5］回顾性分析在传统的转诊体系下例肺癌病人从出现症状到获得确诊，间隔了98d。按照Modlin等［6］统计，神经内分泌肿瘤病人从出现症状到最后获得确诊，平均间隔在5~7年，大部分源于多样化且不典型的症状、接诊医生对疾病缺乏认知。对pNENs诊断的重要节点是通过症状预判神经内分泌肿瘤的可能性；选择适合的血清标记物检测［如嗜铬素A（CgA），神经元特异性烯醇化（NSE）、胰多肽、胰岛素、胃泌素等］；适合的影像学检查（增强CT或MRI、生长抑素受体检测、68GaPET/CT检查），最终确定肿瘤的性质（功能性、无功能性）、分期，在可能的情况下，预判分级。这些影像学检查和血清学结果的解读涉及多个学科。确定治疗方案阶段，则涉及外科，肿瘤内科、介入、核医学等多个学科，这样的复杂性，决定了在传统的转诊模式下，很难达到对神经内分泌肿瘤高效的、符合循证医学原则的，面向病人的个体化诊疗。在此背景下，pNENs的多学科综合治疗协作组（MDT）模式应运而生。3pNENs的MDT模式3.1MDT的目标总体目标是为病人提供高质量的医疗服务，改善病人的生活质量，延长生存期，降低病死率和围手术期并发症发生率；而医疗机构期望通过多学科协作提高医疗服务的协同性、降低医疗费用，医院开展临床研究的能力和资源。
3.2多学科合作的优点与转诊模式不同，多学科合作诊治由来自疾病相关的所有临床科室的医生的参与，以迅速综合诊治相关各方面的意见，形成治疗决策。多学科合作是真正以病人为中心的诊疗模式，提供了科学的诊治方案。
3.2.1病人获益在其他肿瘤的临床实践已经证实多学科团队合作的模式可以提高肿瘤诊断的准确率，缩短从诊断到治疗的时间［7］，改善了病人的生存［8］。Tamagno等［9］比较了都柏林StVincent’sUniversityHospital建立胃肠胰神经内分泌肿瘤多学科合作团队前后诊疗模式的改变，发现建立多学科团队前，病人的生化检查，影像学评估和病理学报告明显缺乏一致性；建立多学科团队后情况明显改善，同时对病人治疗方案的制定均按照循证医学的证据推荐，并保持了良好的一致性。通过多学科团队的合作，能为病人提供所有的pNENs的治疗手段。
3.2.2医生获益服务于pNENs的多学科团队由不同专科的诊断和治疗专家组成，通过多学科合作，可以主动参与疾病的诊断和治疗，并有学习其他专科相关知识的机会，也培训了未来的诊治专家。多学科合作还有助于临床研究募集病人，建立多学科共享的数据库和pNENs登记系统；医院的MDT合作，还能推动不同地区间甚至是跨国的多学科合作。
3.3pNENsMDT的组织结构pNENs的MDT组成一般包括核心团队和外围团队［10］。医院神经内分泌肿瘤MDT的核心成员来自胰腺外科、肝脏外科、肿瘤内科、病理科、内分泌科/消化科和影像科（含核医学科）。当病人被第一次提交到多学科团队讨论，往往先由病理科专家确认病人的诊断，肿瘤分级和分化；然后依据肿瘤的诊断、分期，由不同的专科医生做出诊疗决策，最后汇总为多学科团队的诊疗建议，并为病人开辟绿色通道，进入相应的诊疗流程，如核医学医生为病人进行生长抑素受体显像的检查；胰腺外科医生对可切除的局限病灶进行手术切除；肿瘤内科医生按照分期或分级情况为病人制定药物治疗方案。MDT的外围成员由放疗科、介入治疗科、内镜中心、护理团队组成，所谓外围团队不是边缘化团队，而是在整个pNENs诊治过程中不需要参与每例病人的诊治，但对复杂病人，这些科室的专家是诊治不可或缺的成员，例如对不能手术的梗阻性黄疸病人的减黄就需要内镜中心或介入科的参与，肝脏转移灶的射频消融、经动脉栓塞化疗是介入科的工作，复杂的功能性pNENs的处理还需要护理部的积极参与，如胰岛素瘤病人的围手术期血糖监测和管理。多学科团队的密切合作才能实现对pNENs高质量的、以循证医学为基础的诊治。
3.4pNENs优异临床中心的建立多学科合作和优异临床中心是高质量诊治pNENs的基础。笔者5年以前就提出这个观点［11］。作为pNENs的优异临床中心，要具备以下几个条件。
3.4.1诊治中心具备pNENs诊断治疗的所有手段，在诊断方面，须具备诊断需要的各种方法，影像学拥有从传统的增强CT或MRI，到内镜超声和核素显像；检验科能检测CgA、NSE、胰岛素、胃泌素、生长抑素等pNENs常见的血清标记物，具备循环肿瘤细胞、ctDNA检测和分析的能力；在治疗方面，具备全面的治疗手段，能作手术切除、肝脏移植、放化疗、分子靶向治疗、介入治疗、内分泌治疗，使病人一站式完成诊治过程并长期随访干预。
3.4.2研究中心pNENs是罕见病，临床和基础研究比较困难，需要有长期的病例和各类标本的积累和随访，优异临床中心能承担研究的领导责任，推动多学科和多中心的合作，具有临床-基础研究的团队，研究设施、细胞系、动物模型、样本库、临床数据库，具备开展成系列研究的能力。
3.4.3培训教育中心pNENs的诊断和治疗是常规医学教育的短板，临床医生在实践中接触这类病例以后，需要有毕业后教育提供他们需要的诊治知识及相应更新，因此，培训教育中心是提高国家和区域的诊治水平的保障，优异临床中心能提供培训所需的硬件设施、病例库、授课专家，让学员参与病人真实的诊治过程，最终具备这一类罕见病的诊治能力。
综上所述，pNENs是罕见病，临床表现复杂、生物学行为多样、不同分级分期的肿瘤治疗策略不同、随访治疗时间长、涉及多个学科，因此，传统的专科-转诊模式不能为这类疾病的病人提供高质量的医疗服务，MDT模式提供一站式的、基于循证医学证据的诊疗计划，大大缩短了病人从出现症状到接受治疗的时间，改善了就医体验、并最终提高了病人的生活质量、延长了生存期，是值得推广的模式。
（参考文献略）
（-08-08收稿）
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