药物性肝损伤——类型和表型
药物性肝损伤在诊断和治疗上是一个罕见但具有挑战性的临床问题，其发病率估计为每10万人14-19例，有30%的病例伴有黄疸。药物性肝损伤占黄疸住院人数的3-5%，是大多数西方国家急性肝衰竭最常见的原因，占病例的一半以上。我们对病毒性、自身免疫性和遗传性肝病的认识以及预防和治疗的方法已经取得了进展，但在药物性肝损伤方面进展不大。
药物性肝损伤的诊断尤其具有挑战性，因为它主要基于排除其他原因。相关药物开始使用后损伤开始的时间（潜伏期），停药后好转，再次用药复发（再激发：药物清除后，重新使用被怀疑的药物后，不良反应是否重新出现），了解肝毒性的可能性（可能性），临床特征（表型）是主要的诊断因素。除少数例外，药物性肝损伤没有特异性的诊断标志物，特殊的检查（肝活检、影像学检查、血清学检查）有助于排除其他肝损伤原因。大量药物能导致肝损伤导致诊断挑战性很大。LIVERTOX是美国国立卫生研究院赞助的肝毒性网站，它描述了超过种药物（处方和非处方药物、草药产品、营养补充剂、金属和毒素），以及它们潜在的肝损伤。在种处方药中，在至少一份已发表的病例报告中，有例（46%）与肝损伤有关。这篇简短的综述不能涵盖药物性肝损伤的所有方面，但重点放在一般原则、新概念和当前的挑战上，如需获取进一步的详细信息请参考肝毒性网站。
药物性肝损伤的类型
药物性肝损伤通常分为固有型和特异质型，但间接性损伤是第三种类型（表1）。固有型肝毒性是由对肝脏有本质毒性的药物引起的。这种损伤在动物模型中是常见的、可预测的、剂量依赖性的和可重复的。潜伏期通常很短，通常在高治疗剂量或超治疗剂量后1至5天内发病，如故意或意外过量用药。
特异性肝毒性是由很少或没有内在毒性的药物引起的，仅在罕见的情况下引起肝损伤，通常发生率1/至1/。损伤是不可预测的，而且不是剂量依赖性的，在动物模型中是不可复制的。特异性肝损伤根据R值分为肝细胞损伤、胆汁淤积性肝损伤或两者（混合性肝损伤）。
间接肝毒性是由药物的作用（它所做的）引起的，而不是由它的毒性或特殊性质（它是什么）引起的。间接损伤可以代表新的肝脏状态的诱导或先前存在的病症的恶化，例如诱导免疫性肝炎或加重乙、丙型肝炎或脂肪肝疾病。
主要表型
三种药物性肝损伤的临床特征（表型）模式明显不同（表2）。
直接肝毒性
无黄疸的血清酶升高是直接药物性肝损伤的最常见模式，丙氨酸转氨酶或碱性磷酸酶水平升高，但无高胆红素血症，症状轻微或无症状。停药或降低剂量时，这种升高会消失，但也可以自发消失，这是一种称为适应的现象。在某些情况下，适应不会发生，酶升高恶化，出现黄疸和症状。其适应机制尚不清楚，但可能是由于药物代谢酶活性的变化、肝保护途径的上调或药物、其代谢物的超敏反应的下调。
急性肝坏死是临床上最明显的直接肝毒性的最常见形式。损伤在药物开始后不久突然发生，通常在暴露于单一高剂量或剂量增加后发生（图1A）。血清丙氨酸转氨酶水平上升到较高值，而碱性磷酸酶水平升高较少。在严重的病例中，几天内出现肝衰竭的症状，如凝血病、高氨血症或昏迷。肝组织学研究显示，小叶中心或全小叶坏死，炎症很少，这种模式类似于缺血性肝炎，是鉴别诊断的主要疾病。急性肝坏死可能是致命的，但如果不是，恢复很快，血清酶水平下降几乎和上升一样快。大剂量的对乙酰氨基酚、阿司匹林、烟酸、胺碘酮和许多抗肿瘤药物可引起急性肝坏死。通常，这些药物可在低剂量下重新启动，而不会造成损伤复发。毒蘑菇（鹅膏菌科）和其他环境毒素可引起类似的急性肝坏死综合征。
肝窦阻塞综合征，以前被称为肝小静脉闭塞症，是由于急性损伤和窦内内皮细胞丢失，导致窦内血流受阻和肝损伤。药物是常见的病因，最常见的是在准备造血细胞移植时使用的清髓剂。腹痛、肝体积增大、体重增加，随后出现黄疸等症状，在暴露后1至3周出现，可能迅速发展为肝衰竭。肝脏组织学研究显示，窦区扩张和红细胞外渗，中心区有肝细胞坏死（3区）。引起肝窦阻塞综合征的药物包括烷基化剂如白消安或环磷酰胺和单克隆抗体-细胞毒性结合物，如吉妥单抗。由植物性药物（吡咯里西啶生物碱）引起。去纤维蛋白多核苷酸是一种抗血栓药物，最近被批准作为治疗严重肝窦阻塞综合征并器官衰竭的药物，但其使用仍有争议。
结节性再生增生通常表现为不明原因的非肝硬化门脉高压伴食管静脉曲张或腹水。结节再生可由长期或多疗程的癌症化疗药物（硫唑嘌呤、巯基嘌呤或硫鸟嘌呤）或第一代核苷抗逆转录病毒药物（齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷）引起，结节再生增生并导致门脉高压也与转移性结肠癌的奥沙利铂治疗有关，结节再生的发病机制尚不清楚，但可能是肝微血管慢性损伤的结果。治疗应包括停药（和避免类似的药物）和门脉高压的治疗。
乳酸性酸中毒伴微血管性脂肪变性和肝功能不全，通常伴有非特异性的腹部不适、乏力和虚弱症状，随后伴有意识混乱、神志不清、昏迷和肝损伤。乳酸性酸中毒或高氨血症可能突出。黄疸出现晚，酶升高是可变的，有时明显的肝细胞性（由阿司匹林引发的Reye综合征），有时轻微，混合型。起病时间可以是几天（阿司匹林或静脉注射四环素）、几周（利奈唑胺）或几个月（去羟肌苷）。肝活检显示微血管性脂肪变性，伴有轻微的炎症和坏死。损伤的发病机制是线粒体毒性和有氧代谢的衰竭。其他组织的类似损伤可能伴随并掩盖肝损伤（神经病变、肌病和胰腺炎）。治疗的重点应是停药、输注葡萄糖和纠正酸中毒。
特异性肝毒性
急性肝细胞性肝炎是特异性肝损伤最常见的表现，其潜伏期一般为5～90天。症状和病程与急性病毒性肝炎相似，丙氨酸转氨酶显著升高（升高5-50倍），而碱性磷酸酶水平仅略微升高（图1B）。肝脏组织学研究显示，变化提示急性病毒性肝炎，是鉴别诊断的主要疾病，但嗜酸性粒细胞可能突出。由于药物治疗导致的黄疸型肝细胞损伤的死亡率很高，通常为10%或更高，这是HymanJ.Zimmerman晚期首次强调的特征，因此被称为海氏规律（Hy’slaw）。海氏规律的一个关键特征是肝细胞性黄疸，而不是胆汁淤积性损伤。药物诱导的特异性急性肝细胞损伤是导致急性肝功能衰竭的重要原因，占欧美病例的11%～15%，常见的药物诱导的特异性急性肝细胞损伤原因有异烟肼、呋喃妥因和双氯芬酸。
湖北加油!慢性肝炎是一种罕见的药物性肝损伤；如果药物继续使用，则会发生慢性肝炎，一旦药物停止使用，通常会慢慢好转。许多引起急性肝细胞损伤的药物也会引起慢性肝细胞损伤，这种损伤是在暴露数月或数年后发生的。自身抗体经常出现，鉴别诊断往往侧重于排除自发性自身免疫性肝炎。引起药物性自身免疫性慢性肝损伤的常见原因是呋喃妥因、米诺环素、肼屈嗪、甲基多巴、他汀类药物和非诺贝特。糖皮质激素常用于治疗慢性肝炎（起始剂量为每日20-60毫克泼尼松/强的松或其等效物），可减轻症状，加快康复，但损伤往往会在不进行干预的情况下得到缓解。如果使用强的松，剂量和持续时间应保持在最低限度。应在停用糖皮质激素后至少6个月内监测复发迹象。最终，最好通过停药后肝损伤消退的证据，以及如果使用糖皮质激素，停药后无复发来排除自发性自身免疫性肝炎。
胆汁淤积性肝炎的特征是显著的瘙痒和黄疸症状，伴有碱性磷酸酶水平的中度至显著升高（图1C）。药物引起的胆汁淤积性肝损伤通常是自限性的，虽然常常是持久性的，但最终会得到缓解。肝组织学研究显示胆管损伤和小胆管内胆汁淤积。通常良性病程的例外是胆管丢失，这与黄疸消退延迟和酶水平升高有关。有些病例发展为胆管缺失综合征，伴有黄疸延长、肝功能衰竭、需要肝移植或死亡。药物引起胆汁淤积性肝炎的常见原因是阿莫西林克拉维酸、头孢菌素、特比萘芬、硫唑嘌呤和替莫唑胺。
药物性混合性肝炎是由多种药物引起的，其中一些还可引起肝细胞性肝炎或胆汁淤积性肝炎，药物性肝损伤的混合型往往具有最良性的结局，很少导致肝功能衰竭。药物性混合性肝炎的常见病因包括氟喹诺酮和大环内酯类抗生素、苯妥英钠和磺胺类药物。
所有形式的特异性药物性肝炎可伴有免疫过敏性特征，如皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多——药物过敏的迹象。更极端的例子包括与嗜酸性粒细胞增多症和全身症状综合征、中毒性表皮坏死松解症和Stevens.Johnson综合征的药物反应。具有免疫过敏特征的特异性药物性肝炎的病因包括别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英钠、磺胺类和大环内酯类抗生素。免疫过敏性肝炎在美国黑人中比在非西班牙裔白人中更常见。
胆汁淤积症是药物性肝损伤的一种特殊表型，其特征是明显的、持续的黄疸伴瘙痒。在女性，胆汁淤积症通常是由雌激素或口服避孕药引起的，而在男性则是由合成类固醇引起的，通常是为了健身或提高运动能力而非法获得的。黄疸和瘙痒在30到90天内出现，酶水平的升高是最小或适度的，尽管黄疸明显且持续（图1D）。肝活检显示胆汁淤积，很少有炎症和肝细胞坏死。胆汁淤积时间可以延长，但损伤几乎总是自我限制的，死亡是罕见的。发病机制尚不清楚。
间接肝毒性间接药物性肝损伤是由药物的作用而不是其固有的肝毒性作用或免疫原性引起的；损伤代表肝脏疾病的诱导或加重。表型是那些潜在的疾病或(易患某种病的)体质。脂肪肝可能是导致体重增加（利培酮和氟哌啶醇）或改变甘油三酯分布（洛美他派）或胰岛素敏感性（糖皮质激素）的药物的间接作用。急性肝炎可以是导致乙型肝炎复发的抗癌化疗药物或导致丙型肝炎免疫重建和恶化的抗逆转录病毒药物的间接作用。一种越来越常见的间接损伤形式是由各种免疫调节剂（肿瘤坏死因子拮抗剂，最引人注目的是抗肿瘤检查点抑制剂）引起的免疫介导的肝损伤。其中许多药物是单克隆抗体，因此不太可能造成直接或特异性肝损伤。具有免疫特征的肝细胞性或混合性肝炎通常在治疗开始后2至12周内（或1至3个疗程后）出现，并且在每次输注时的常规监测中经常检测到。许多病例是无黄疸、无症状的，但如果不进行干预，肝炎会恶化并危及生命。通常建议使用糖皮质激素治疗。如果损伤迅速解决，可以重新启用该试剂或用另一种药物替代（英夫利昔单抗可以切换到依那西普，或伊皮利木单抗切换到纳武单抗）。
间接肝损伤是肝毒性的一个新的、不完全被接受的范畴。然而，临床特征是不同的（表1）。间接损伤比特异性损伤更为常见，是对一整类药物（如肿瘤坏死因子拮抗剂和检查点抑制剂）的常见反应，而不是对随机、特异性药物（如呋喃妥因或阿托伐他汀）的罕见特异性反应。间接药物引起的肝损伤代表了肝毒性的一个扩展概念，并提供了对肝脏恶化情况（例如，引起乙肝再激活的免疫调节的类型）或对肝脏状况倾向的了解。对于间接损伤的发病机制有合理的解释，在大多数情况下，这种药物性肝损伤是可以预防或治疗的。
药物性肝损伤的主要原因
Table3.13显示了目前处方药引起的临床明显肝损伤的主要原因。这些数据基于年至年间在美国5至8个医疗中心发现的多例疑似特异性药物性肝损伤病例。所有的病例都被正式评判，而密切关联的药物被归类为明确的（definite）、极有可能的（highlylikely）或可能的（probable）原因。最常见的药物是阿莫西林-克拉维酸（amoxicillin–clavulanate）、异烟肼（isoniazid）、呋喃妥因（nitrofurantoin）、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑/复方新诺明（trimethoprim–sulfamethoxazole，TMP-SMZ）和米诺环素（minocycline）。这些药物可能是导致特异性药物性肝损伤的最常见原因，但服用这些药物的人的肝损伤是罕见的。包含在前25的处方药中不仅反映了肝毒性的潜力，而且还反映了药物的使用和治疗的持续时间，其范围可以从单次静脉输注（头孢唑啉cefazolin），到3-14天的疗程（口服抗生素），治疗一年或更长时间（呋喃妥因、米诺环素和阿托伐他汀atorvastatin）。特异性药物引起特异性肝损伤的实际发病率难以确定；估计包括每次暴露1例（异烟肼），每例1例（阿莫西林克拉维酸钠），每0例1例(双氯芬酸diclofenac)，每0例1例(阿托伐他汀atorvastatin)，每或更多例1例（大多数药物）。宿主和环境因素可能会影响风险，但风险因素没有明确定义，并且可能是特定的因素，如男性和老年人：阿莫西林-克拉维酸，酗酒：异烟肼，非洲祖系：苯妥英（phenytoin），别嘌呤醇（allopurinol），复方新诺明（TMP-SMZ）。此外，很少有证据表明，特定的药物组合更可能导致特异性肝损伤，虽然肝毒素的组合是直接伤害的相当明确的危险因素。
一个惊人的发现是，药物性肝损伤的前10位病因中有9位是抗菌药物，主要是抗生素。此外，大多数药物已经广泛使用了几十年。在25种最常见的药物中，年后被引入的只有3种（瑞舒伐他汀rosuvastatin[]、度洛西汀duloxetine[]和替利红霉素telithromycin[]）。更多最近批准的药物不太可能导致肝损伤的原因尚不清楚，但可能反映了药物设计的改进，临床前的毒性效应筛选，并专注于具有更好安全性的药物（那些剂量较低，不太可能影响肝脏代谢，不太亲脂，也不太可能与其他药物相互作用的药物），另一个可能的原因是食品和药物管理局要求的对安全性的审查和标准的增加。
虽然最近批准的药物可能有更少的肝毒性作用，许多仍需