“病友分享，请根据自己的情况谨慎用药，不可盲从"
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免疫治疗指南
具体指引详见《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南.1版》
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免疫治疗笔记
（根据咚咚榴莲医生音频整理）
一、PD1如何输注？
1、输注前不能使用地塞米松等激素类药物，无须进行任何预处理，也不需要同时输注任何保肝保胃类药物。
2、要在两个小时内把全部药物输注完毕；配毫升盐水，最多配到毫升，最好30分钟输完，最长40、50分钟。
3、如果确有输液反应，可以在第二次输注前半小时口服扑尔敏等抗组胺药物，但不要在第一次输注前就做预处理。
二、副作用处理：
（一）副作用的一般治疗原则
1、免疫相关不良反应事件，与化疗、靶向药的副作用机理不同，所以治疗手段也不同，要注意区分。
2、免疫相关不良反应事件的发生是由于免疫作用被加强所致，处理的方法就是暂时性的免疫抑制剂，包括类固醇激素（泼尼松龙、甲基泼尼松龙）、英夫利昔单抗（副作用可控、效果较好）、吗替麦考酚酯，上述药物可以处理绝大部分的毒副反应。
3、处理的一般原则：
（1）一级不良反应：只要求被严密观察和监测即可，并不要求用药物去治疗或者是停药，患者可以用药。
（2）二级不良反应：首先应停用PD1药物，直到不良反应降低到一级或消失，再恢复使用。下一周期的PD1药物因二级不良反应推迟使用一两周甚至一个月，不会影响总体生存期。不能怕肿瘤增长而坚持用，必须把不良反应控制后再用药。如果停药一周后，不良反应能自行减轻是最好的，如果停药一周后没有减轻，这时考虑给予皮质类固醇治疗，如口服泼尼松龙0.5毫克每千克每天或其他类似治疗。如果口服不行，我们再考虑静脉给药。
（3）三、四级不良反应：即我们所说的严重的不良反应甚至是危及生命的不良反应，免疫检查点抑制剂药物是应该永久停用的。因为人的反应太大，免疫机能激活的效能太强了，人能救回已属万幸，如果再用，尤其是四级不良反应，那有可能后果非常严重。关于治疗，也是首先要停药，然后给予高剂量的皮质类固醇激素，一般要给予1—2毫克每千克每天的泼尼松龙，而且是直接静脉给药，就不要再口服了。当不良反应降低到一级以下的时候，激素要逐渐减量，先从静脉给药换成口服，然后再从口服慢慢的减量，直到规定的时间内激素全部减完为止。这里面有一个讨论，就是对于三级不良反应，我们也是见过对于一些疗效比较好的患者，他发生了三级不良反应，同时对激素类药物又特别敏感，一用的话不良反应就消失了，又非常好了，在这个时候我们依然要终身停药吗？或许不应该。这个是有分歧的。这个需要患者与你的医生综合各种情况去分析和决定。
我们在临床实践中发现，患者会在几天之内对皮质类固醇药物起反应，如果症状没有明显改善，尤其是在静脉给药三天后仍然没有明显的临床改善，我们的临床经验是要换药，要给予英夫利昔单抗5毫克每千克，而不是人为地延长静脉给予皮质类固醇的时间或再次加大浓度，这些方法都是不可取的。一般我都给患者说，二至七天，一般二天就应该见效了，如果二天没有见效，稍微等等，七天如果还未见效，就应该把英夫利昔单抗用上，不要再延长泼尼松龙的用药时间，比如再延长七天用十四天，那它也不会见效的，而且如果这样长时间使用免疫抑制剂，很容易使患者引发病毒感染、真菌感染，得不偿失的。因为说明患者身体对泼尼松龙没有太大反应。一般患者在使用英夫利昔单抗后可以解决绝大部分的问题，但仍然有一些患者的免疫反应特别的强，如果在用了一次英夫利昔单抗以后还没有明显的改善的话，在两周以后再给一次英夫利昔单抗还是5毫克每千克，这个时候基本上绝大部分患者的不良反应都可以处理掉了。
这里有一个患者都存在的很大的疑问，就是不是说使用激素会抵消PD1类药物的效果吗？这个确实是。但这个使用的时间是有不同的，什么时间用激素对PD1类药物有不良的效果?是激素预处理，就是在还没有免疫药物之前就在大量使用激素。比如患者有放射性的肺炎，必须用这个大剂量的激素来治疗，或治疗脑转移的严重水肿，这类患者确实比之前没有做过激素治疗的患者总生存期和无疾病进展生存期都是大幅缩短的。但是，我们的研究发现，使用激素去治疗他们的免疫相关不良反应的患者，跟那些没有使用激素的患者，他们的总生存期和总生存率都是没有明显差异的。所以，当你用了PD1以后，如果出现了不良反应，用激素是不会对PD1药物的疗效有太多的抵销作用的。至于为什么我们也是未知，这只是我们通过临床试验的分析得来的数据结果。还有，有些患者就是因为怕用了PD1药物后引发这些潜在的不良反应，而在用药之前先用一点激素来预防一下，这个做法是错误的，我们也做过这个临床试验，做预防和不做预防的发生不良反应的机率没有区别，该发生的还会发生，所以不要激素预处理，正规用药就可以。
（二）系统性副作用治疗方法
1、发烧：这个是发生比较多的一个系统性反应，但一般都是一种低热的状态，一般37.5至38.5之间的发热。这个发热没有等级之分，物理降温，用温水擦试身体，多喝水。如果降不下来或有增高，超过38.5以上可以吃布洛芬，一般吃一粒即可，毫克或毫克的都可以，如果不管用，可以再吃一粒。有的患者是在用药后几个小时后发烧，也有的患者是在三到五天内反复发烧，这个都不要害怕的，它是一个比较常见的副作用，也很好处理，就是吃布洛芬就可以。
2、乏力：这个也是比较常见的副作用之一。PD1类药物发生乏力的频率在16%—24%，一般较轻，类似病毒性感冒的症状。可充分休息，但饮食不能耽误，到点喊起来吃饭、喝水，想睡就睡，几天后可好转。但要排除甲状腺功能异常的情况，还有就是垂体或其他内分泌功能存在问题的情况，所以用药之前要查这些功能是否正常，保留基线数据。
3、输液反应：严重反应极为罕见，不到2%，不要因怕输液反应而延长输注时间。有25%的患者会有轻度反应，有一点出疹子或针眼有些疼，如有这些情况，可在第二次用药前半小时使用抗组胺药，注意是抗过敏药，而不是激素，比如扑尔敏、西替利嗪。但并不建议在用药前都吃这个药，是没有必要的，这些药也是有其本身的副作用，也不要用药前用地塞米松什么的。只有B药是例外的。
（三）皮肤粘膜毒性诊断和治疗
1、皮肤粘膜毒性发生率30%—40%，脱发发生率1%—2%。发生于治疗开始后的3到6周。大多是躯体和四肢的网状的红斑，或者斑丘疹、红斑疹，白癜风也有发生。
2、口腔粘膜炎、干口症发生率6.5%。首先鉴别是免疫引起，还是口腔念球菌等真菌感染引起的，尤其是之前服用激素的或身体有其他问题的。口腔念球菌等真菌感染进行抗真菌治疗。免疫引起的口腔问题，用皮质类固醇溶液漱口或用利多卡因漱口（音译），每天含漱多次，非常有效。
3、皮肤问题：
一级皮疹：皮疹有或无症状，面积小于体表面积10%。避免皮肤刺激，用无酒精无香料的保湿霜涂抹皮肤保湿，防止皮肤干裂；防晒，出门涂防晒霜，也要是无酒精无香料的。皮疹局部可以涂抹清化可迪松软膏等皮质类固醇软膏，不同的百分含量，从小剂量用起，如果伴有骚痒可以涂抹抗阻胺药物的软膏或口服抗组胺药物如扑尔敏、西替利嗪等。发生一级皮疹不需停PD1药物。
二级皮疹：皮疹占体表面积的10%-30%。同样要避免皮肤刺激，用无酒精无香料的保湿霜涂抹皮肤保湿，防止皮肤干裂；防晒，出门涂防晒霜，也要是无酒精无香料的。皮疹局部同样是涂抹清化可迪松软膏等皮质类固醇软膏，少次涂抹不管用的话可以加次加量涂抹，比如一天涂4次效果不太好的话可以加成8次，或者用低浓度的软膏用了一天效果不太明显，就可以换成更高浓度的软膏；同样，如果局部有骚痒可以涂抹或口服抗组胺药物。发生二级皮疹也是可以正常周期使用PD1药物的，不需停药。
三级皮疹：皮疹占体表面积的30%或占10%-30%并伴有症状。当出现三级皮疹时就要暂停免疫治疗了。同样要避免皮肤刺激，避免阳光照射，用无酒精无香料的护肤品。皮疹局部同样是涂抹清化可迪松软膏等皮质类固醇软膏，可以加次加量涂抹，可以提高药物浓度；同样，如果局部有骚痒可以涂抹或口服抗组胺药物。在此基础上，如果皮疹症状是轻度到中度的时候，除了局部涂抹清化可迪松软膏外，还要口服泼尼松龙0.5—1毫克每千克，每天一次，连续三天。用这样一种内服加外用的方式来控制三级皮疹。连续口服三天后，要在一到两周之内逐渐将口服的泼尼松龙减量直到减完。如果症状是严重的话，就要使用静脉注射泼尼松龙或甲基泼尼松龙，注射的量也是0.5—1毫克每千克，如果起效的话，比如使用两三天后起效了，就把静脉给药改成口服，然后再口服减量，在两到四周内全部减完。当皮疹降为一级或轻微二级的时候，再考虑恢复PD1药物的治疗。
四级皮疹：脱皮大于30%的体表面积并且伴有红斑、皮下出血、表皮层的脱离，是非常严重和可怕的副作用。静脉注射泼尼松龙或甲基泼尼松龙，注射的量要在1—2毫克每千克，这时不要再口服了，必须直接静脉给药，而且要立刻去找皮肤科医生会诊。因为这种脱皮是会有生命危险的。如果发生了四级皮疹的话，就不可以再使用免疫治疗了，应该终身停药。因为这种程度的副作用是有致死危险的，而且一旦再伴有感染的话，那就更严重了。
以上各级皮疹的诊断，你都要首先排除是不是因为病毒感染引起的皮疹、是不是细菌感染引起的皮疹、是不是除PD1药物以外你口服的其他药物引起的皮疹，因为治疗的方式是不同的，病毒感染用抗病毒药物，细菌感染用抗生素，如果是其他药物引起的药疹则可停用该药物，只有免疫药物引起的皮疹是要用激素治疗的。我们推荐二级以上皮疹都应该去皮肤科去做皮肤活检来明确诊断，然后才好对症治疗。
有报道说，使用免疫治疗以后有出现中毒性表皮坏死松解症，这是一个极为罕见的病，是免疫反应引起的。如果一旦发生了，一定要住院治疗，这个是不能在家里处理的，因为它非常严重。静脉注射类固醇激素，皮肤科做评估，监测生命体征，调整体液和电解质的失衡。另外，如果出现任何激素软膏不能消退的或者出现水泡迹象的皮疹，也应该马上去找皮肤科医生，去做会诊和皮肤活检，因为这样的情况可能就是比较严重的皮疹了，你就不要再执着的说继续涂软膏再试一试，从而使病情加重。因为如果它有效的话，你一涂它就会有效，如果没效的话就会是别的原因或是更严重的情况，只涂软膏是搞不定的。
（四）腹泻和免疫性肠炎诊断分级和治疗
1、腹泻是免疫治疗的常见副作用，仔细注意与胃肠道相关的早期症状的诊断和治疗，可以明显降低更严重的毒副作用发生的风险。
2、腹泻和结肠炎最常见于治疗以后的六周的时间，要比皮肤毒性发生的晚一些。但发生的时间每个人不一样，有的人早一些，有的人晚一些，甚至是两年的治疗完成后也有人发生。
3、腹泻只是大便次数的增多，但结肠炎会有腹痛的症状，可能也伴有腹泻。如果只是单纯的大便次数增多、水样便，那可能就是腹泻。如果有腹痛的话，就有可能是结肠炎。如果是结肠炎的话，我们需要拍片或结肠镜检查来看肠道炎症的表现来进行诊断。这里我要强调的是，我们长期的经验总结是免疫结肠炎一般都发生在结肠或乙状结肠的部位，而没有再往上走，所以我们推荐在做结肠镜检时就只做个乙状结肠镜就可能足够发现情况，不需要做那种纤维结肠镜也就是全结肠的镜检，因为那种镜检比较难受，有的还需要做麻醉、做无痛，而乙状结肠镜相对更容易一些，进镜的距离并不很长，比较简单和快速，耐受也相对容易一些，不需麻醉，没有疼痛，也不需要做那么多清肠的工作。
4、发生率：在使用伊匹单抗治疗恶黑的患者里面，有30%的患者发生了任何一级的腹泻，但三到四级不到10%，并且似乎与用药剂量有一定关系。另外，有5%的患者有较为严重的结肠炎，有结肠粘膜的水肿；在使用PD1药物的患者中，约有1%—2%的发生了三到四级的结肠炎。
5、治疗：
（1）首先应该维持口服补液，防止身体脱水。如果症状持续超过三天或三天后加重，同时排除了感染的原因，就需要及时评估来使用口服或静脉注射的皮质类固醇激素来治疗。
（2）一级腹泻：腹泻次数小于四次每天。患者整体感觉没有太多异常或不舒服，只是大便的次数多了一些而已。我们说的四次每天就跟患者的基准水平来说，如果某个患者正常的平时也是每天四次，那就不能说是腹泻。我们说的是每天一次的，用药后增加到四次，这肯定就是腹泻了。这个要灵活思考。对于一级腹泻，我们用美国饮食协会结肠炎饮食来给患者做饮食调节，然后同时加上抗肠道运动药物，比如易蒙停或者是地芬诺脂阿托品片剂，这些可以有助于腹泻症状的缓解。另外一种药物叫做布地奈德，它可以有助于治疗早期轻度非感染性的腹泻，尤其是在症状持续存在但通过饮食调节或抗肠道运动药物治疗两到三天后症状不会升级的情况下，布地奈德是有很好的帮助的。
饮食方面：
（1）喝的问题：要改成喝透明的液体，比如水、苹果汁或清汤，不要喝牛奶制品，因为牛奶制品中的乳糖可能是导致有些人腹泻的原因，尤其是以前就乳糖不耐受的。
喝水的总量要8到12杯每天，因为腹泻会丢失液体。
（2）吃的问题：要吃低纤维性食物。香蕉、米饭、苹果酱或者土司、面包片等，因为纤维素刺激肠道蠕动。每餐要吃的量少，每天五到六餐，不要吃太多。不要吃刺激胃肠道的食物，比如辛辣的食物、酒精、高脂饮食、咖啡、橙汁、李子汁等等。另外要补充益生菌，这个是挺重要的。
一级腹泻是不需要停用免疫药物的。
（3）二级腹泻：腹泻次数在每天四到六次或者有腹痛、便中带血、恶心等症状的。这个时候依然尝试用一级腹泻的方法，从饮食调节和抗肠道运动药物开始。但是如果经过上述调节和治疗，症状持续超过十四天，或者二级症状持续超过三天，或者在治疗的时候排便的次数和症状都有所加重，这个时候就要开始使用口服的非肠溶制剂的泼尼松龙0.5—1毫克每千克。或者患者有便中带血的情况下，口服布地奈德9毫克每天，有比较好的治疗作用。在这个时候是不需要等待肠镜检查确诊就要开始治疗的，因为腹泻一旦拉起来的话，身体里大量的液体和电解质丢失，人的功能很快就会紊乱掉。如果要是有效的话，泼尼松龙就要在两到四周内减完，如果在口服激素或大剂量布地奈德之后72小时还没有缓解，或者患者有呕吐的情况，吃进去的药物没有很好吸收的话，就要转成静脉注射泼尼松龙或甲基泼尼松龙，剂量是1—2毫克每千克。这里面还是有两种情况，如果有效了，泼尼松龙需要在四到八周减完，如前所述，所从静脉注射转成口服，然后再口服减量在四到八周减完为止。如果使用了1—2毫克每千克的泼尼松龙后72小时仍然没有明显的治疗效果或症状继续加重的话，这个时候就不要再继续尝试泼尼松龙了，不要延长时间也不要提高剂量，而是使用英夫利昔单抗5毫克每千克，静脉注射治疗。这个很关键，而且在绝大部分的患者中一次英夫利昔单抗的使用就可以解决问题，只有非常少数的人它的缓解效果不明显的话，我们考虑在两周以后再次重复使用一次英夫利昔单抗5毫克每千克这样的治疗，这样就应该能够解决问题了。但有些特别条件是不能使用英夫利昔单抗的，就是在使用此药物之前应确认有无肠穿孔，有没有菌血症，有没有结核、肝炎和三到四级的心衰，有这些情况的都不能使用英夫利昔单抗。
（4）三到四级腹泻：腹泻的次数每天大于七次或者危及生命的腹泻。这种情况需要住院治疗，而且患者首先应被隔离，排除感染后再解除隔离，因为是感染性的腹泻它是会有疫情传播的风险的。这种情况应该直接静脉给予1—2毫克每千克的泼尼松龙或甲基泼尼松龙治疗，然后立刻约乙状结肠镜检查明确诊断。如果在72小时后没有改善或变得更糟了，就开始使用英夫利昔单抗5毫克每千克。一般情况，使用一次英夫利昔单抗就可以解决大部分患者的症状，但如果少数患者无改善，则在两周后再使用一次，前提是患者没有禁忌使用的情况。
如前所述，使用伊匹单抗确实引发三四级腹泻的情况更多一些，如出现这种情况，免疫药物要终身停用。但所幸的是，我们在临床中发现，在停用了伊匹改用O药继续治疗后，先前发生腹泻的患者并不会再次发生腹泻，具体原因我们也不知道，但这是对这类患者开的一扇门。
我们不建议在使用免疫药物前为了防止腹泻的发生而提前使用激素类药物进行预防，因为我们做过二期双盲安慰剂的对照实验，这种做法是没有预防效果的。
（五）免疫性肝炎的诊断分级和治疗策略
1、在接受免疫治疗的患者中我们可以观察到谷炳转氨酶ALT和谷草转氨酶AST等肝脏指标的升高，大多数情况它是一种无症状的实验室异常，但是偶尔患者发生相关的发烧的情况，很少见到因免疫治疗而引起的总胆红素升高。通常如果总胆红素升高，是与长期的ALT和AST升高有关的。在发生肝脏相关毒性的患者里，最常见的出现时间是治疗开始后的8到12周，当然也有更早和更晚的时间，所以每次治疗开始前要检查肝功能。在使用伊匹单抗的患者中，该副作用的发生率一般不超过10%，并且与用药剂量有关，双免疫治疗更容易引起肝毒性。在使用PD1药物的患者中，该副作用的发生率低于5%，三四级副作用是极为罕见的，更常见于与其他药物联用的时候。
2、肝功能检查异常的患者一般不太会出现影像学的异常，但我们可以通过CT观察到轻度的肝肿大或门静脉附近的水肿或门静脉淋巴结的肿大，这些可能提示着免疫相关肝损伤的发生。另外做肝穿刺也可以发现一些免疫细胞浸润的情况。
3、在每次免疫用药前要查肝功能，当发现ALT和AST有升高的时候，首先要排除是病毒或药物引起的肝炎，之后我们才去想是否是免疫性肝炎。
4、分级标准和治疗方式：
（1）一级免疫性肝炎：转氨酶高于正常上限至高于正常上限的2.5倍之间。在一周内建议患者再次复查肝功能，如果转氨酶仍然高于正常上限至2.5倍之间，我们就认为这是一级肝损伤了。对于一级肝损伤，我们只需要做观察，而不需要做处理。免疫药物可以继续使用，无需停药。
（2）二级免疫性肝炎：转氨酶升高于2.5倍上限至5倍上限之间或者总胆红素在1.5倍上限至3倍上限之间的。二级免疫性肝损伤，首先要暂停使用免疫性药物，然后每隔三天复查一次肝功能，而且还要复查血常规，注意血常规中一个叫做INR的值，即国际标准化比值。同时还要排查患者是否还在服用其他可能导致肝损伤的药物，比如降血脂药物、抗生素、酒精，同时还要排查病毒性肝炎和自身免疫性肝病的可能性。同时还要进行影像学检查，排除是否是因为发生了肝转移而导致肝功能异常或者发生了肝脏血管的栓塞。如果三天以后复查发现转氨酶持续上升，那么就要口服泼尼松龙，剂量是1毫克每千克。
（3）三级免疫性肝炎：转氨酶高于5倍至20倍上限之间或者是总胆红素大于3倍上限以上。这个时候肯定要停止免疫治疗。如果这个时候转氨酶小于且胆红素正常，INR和白蛋白也是正常的，可以口服泼尼松龙1毫克每千克。但是如果转氨酶大于，并且胆红素或者INR或者白蛋白都有异常，就要静脉注射甲基泼尼松龙2毫克每千克，要每天检测肝功能和INR，并且做肝脏超声检查，随时监测肝脏的变化。因为肝脏是个太重要的器官，它的损伤是致命的，必须非常认真严格地对待。
（4）四级免疫性肝炎：转氨酶大于20倍的正常上限。这时要选择静脉注射甲基泼尼松龙2毫克每千克，并且永久停止免疫治疗。我们刚才说的三级肝损伤，如果你治疗以后肝脏恢复过来了，降到一级以下了，那么可以跟主治医生商量考虑是否需要重新用回免疫治疗。但是如果发生了四级肝损伤，要永久停用免疫治疗。需要每天监测肝功能和INR，每天做肝脏超声检查，必要的时候要做肝活检。
5、关于激素减量的方法：
对于二级肝损伤通过治疗后变成一级，变成一级以后三到四周减完口服的泼尼松龙。如果情况变坏的话，可以再次加量冲击治疗。
对于三四级肝损伤通过治疗变成二级的，变成二级以后把静脉给药变成口服，然后在四到六周减量减完。
6、如果激素治疗没有疗效，并且情况还在变坏，常规的办法就是口服改静脉；如果已经是静脉注射的，则在使用甲基泼尼松龙的基础上，联用吗替麦考酚酯到0毫克，每天两次，每隔12个小时给一次。如果还不管用，就要再加上他克莫司这一个免疫抑制剂，也就是三个抑制剂一起去抑制。因为严重的肝损伤是很凶险的，如果抢救不及时或不到位后果是很严重的。
另外，也有报道过就是用抗胸腺细胞球蛋白成功治疗过重度免疫性肝炎的案例。
7、这里还要强调一点，就是英夫利昔单抗是不适合用于免疫肝损伤的治疗的！因为此药本身就具有肝脏毒性。
（六）免疫性肺炎的诊断和治疗策略
1、免疫性肺炎是一种罕见的但是严重到可以致命的并发症。我们通过汇总曾经单药PD1或者O+Y治疗的患者（病种是恶黑和非小）的临床表现，总结了如下四个特征：
（1）免疫性肺炎的发生率只有5%。具体数字是例患者，只有43例患者是出现了肺炎的并发症，发病率并不是很高，远远小于化疗产生的骨髓抑制发生率。但是为什么国内的患者感觉免疫性肺炎特别恐怖，好象经常发生。我不知道国内今后是不是会有一些相关的总结，我不知道跟人种有没有关系，还是因为国内的患者肺部的情况比较复杂，可能跟抗生素一直乱用的情况有关，所以似乎是国内的患者非常担心、非常害怕免疫性肺炎的发生，觉得好象特别容易发生。但根据我们的统计，其实就是5%的总发病率，而且如果是单药使用PD1药物的患者，肺炎的发生率只有3%；在O+Y治疗中会高一些，有10%。
恶黑和非小的免疫性肺炎发生率没有差别，并没有因为肺癌就比较容易发生免疫性肺炎。对于其他病种我们没有纳入到总结里面来，但我们觉得可能不管什么样的癌种的发生率就都是一个这样大概的状况。
（2）免疫性肺炎发生的治疗持续时间是可变的。中位时间是开始免疫治疗后的2.8个月左右，但从9天到19个月都有可能。双免疫治疗的发生时间是要早于单药治疗的，双免疫的中位发生时间是2.7个月，单药PD1的中位发生时间是4.6个月。
最常见的症状是呼吸困难，占53%。第二常见症状是咳嗽，占35%。如果之前没有这两个症状而突然出现，或者之前有咳嗽但忽然加重，就是引起足够的警惕。另外有三分之一的患者是没有症状的，我们只是在复查时在影像学上发现有一些肺炎的改变。致死性肺炎的发生率是0.2%，直到目前我们还缺乏PD1和PDL1抗体的对比，虽然在有些患者的交流过程中觉得可能性PDL1抗体那个T药它的副作用小一些，这个也确实是临床试验中总结出来的，T药的不良反应率是15%左右，它确实相比于K药和O药20%到40%的不良反应经生率要低一些。但是，专门就免疫性肺炎这个副作用拿出来我们看PD1和PDL1哪个发生免疫性肺炎更显著呢？这个我们还不清楚，目前没做过对比。
（3）免疫性肺炎的第三个特征是没有特征性的影像学或病理学的表现。我们首选的诊断方法是用胸部CT，因为常规的胸片有在四分之一的病例中发现不了放射学的改变。
（4）第四个特点是在43例被诊断患有免疫性肺炎的患者中（总共例），有72%即31例的患者是患有一级或二级肺炎。有86%即37例患者通过简单的暂停或推迟使用免疫药物，这个肺炎就可以得到改善，就自愈了。但是，同样有5例致死患者，他们尽管接受了相应治疗，但最终还是死亡。这5例患者中，我们发现感染的并发症或肿瘤的进展或许是其中4例患者的死亡原因，免疫性肺炎本身恐怕没有那么致死。
我们从这43例患者的影像学中总结了一些免疫肺炎的影像学特点：影像学表现多种多样，有时是毛玻璃样，有时是间质性肺炎的影像特征，甚至有些患者是过敏性肺炎的特征，还有报道出来肺部有类似于肺部结节病这种影像特征。所以免疫性肺炎的诊断是一个排除性诊断，就是当出现肺炎症状，我要去做排除，当我排除了感染、自身免疫病、肿瘤引起的局部炎性反应甚至肺部的整体炎性反应，排除了这些以后才可以诊断为免疫性肺炎。
43例患者的治疗经过总结如下：
（1）17名无症状的患者中（即一级肺炎患者），15名患者都是通过暂停使用PD1药物就得到了成功的治疗。
（2）另外2名一级患者和14名患有二级肺炎的患者都成功的用皮质类固醇激素得到了治疗。
（3）所有的12名患有三级或更高级别的患者，最初都是使用了皮质类固醇激素的，那么在这12名患者中有5名患者需要额外地使用免疫抑制，也就是皮质类固醇激素用了以后依然效果不好，那么有什么额外的免疫抑制剂呢？就是有英夫利昔单抗，有的患者甚至除了英夫利昔单抗以外又加了环磷酰胺，用了三种免疫抑制剂。但是这五名患者最终都是没有救过来。所需的治疗的中位时间是68天，范围是20天到天。
2、免疫性肺炎的分级及诊断和治疗方式：
（1）一级肺炎：是指只有影像学改变，比如说毛玻璃样改变或者非典型的间质性肺炎改变，但是没有症状的患者。这一级的治疗就是推迟免疫药物的使用。你不要很着急，不要觉得啊我是不是停用了以后总的控制不住了，你不要管那个因为肺炎是要命的。推迟使用免疫药物，然后每两到三天监测一次症状，需要评估、监测的内容包括胸片（因为在美国CT是一个非常贵的检查手段，而且要预约的时间也很长，不是每个病人都那么容易就能做。）所以指南里面依然用了胸片，即使CT才是首选的诊断免疫性肺炎的诊断方法。需要评估的内容包括胸片、血常规、肾功能、肝功能、肺功能，检查血钙、血沉还有c反应蛋白。同时还应该去做病毒、细菌、真菌、支原体、军团菌等的检查，要去看有没有感染。一级的肺炎一般是通过推迟用药以后就可以自愈的，但是如果继续恶化发展成二级的就要按照二级或者是三四级的治疗原则去治疗。
（2）二级肺炎：指的是轻微到中度的新发症状，新发症状就包括呼吸困难，咳嗽，还有就是胸痛。
治疗方法首先还是要暂停使用PD1，推迟下一个疗程，直到你的症状有好转为止。如果怀疑有感染，那么怎么怀疑呢？肯定得有症状，包括首先得有发烧，然后反应蛋白同时也升高，中性粒细胞数量也升高等，如果怀疑有感染了就应该开始用抗生素。肺部感染是一个非常可怕的事情，不要再去纠结我用了抗生素以后是不是会影响PD1的疗效，如果怀疑感染就应该立刻使用抗生素。如果没有感染的证据，或者抗生素使用了四十八小时以后都没有改善的，就在抗生素的基础上加用口服的泼尼松龙一毫克每千克每天。根据临床特征的表现，可以考虑肺囊虫病的预防性治疗。因为泼尼松龙是一个免疫抑制剂，他整体抑制住了全身的免疫反应，那么就很可能让这个肺囊虫病开始抬头。尤其是大剂量的使用口服激素超过四周以后，就非常有必要去联系呼吸科医生去考虑是不是应该提前预防这个肺囊虫病的发生。对于非住院的病人要每天监测患者的症状，需要检测的项目，除了一级肺炎中我提到的这些检查以外，还要每周重复一次胸片检查和血常规、肝肾功能、血沉、c反映蛋白，肺功能的检查中包含一氧化碳转移因子这一项检查，因为它是呼吸功能的一个比较重要的指标。假如在口服泼尼松龙四十八小时以后症状依然没有改善，就按照三级免疫相关肺炎去治疗。如果症状缓解了激素是在四到六周之内逐渐减量，直至减完。
（4）三到四级的免疫性肺炎：这一级的免疫性肺炎是指发生了严重的新发症状的患者，新发的或者加重的缺氧、呼吸困难，直至危及生命的这些情况都会归类到三级到四级这样的这个范围之内。这种情况下就不能再用PD1了，我们的指南是建议永久停用。但是现在我们其实对这个地方也是有争论的，我们现在认为的判定目标是交给临床医生。患者跟临床医生详细的交谈，了解了这个严重性并且去评估患者使用PD1抗体的疗效有多好，然后再综合评估要不要再次冒险使用这个，并且一定要跟患者说清楚继续再使用可能引发的后果。
这一级免疫性肺炎的患者是需要住院治疗。除了上面所说到的这些血液检查和影像学检查，治疗的方面就是用甲基泼尼松龙静脉注射，注射的量是两到四毫克、每千克每天。然后检查的项目呢，可以考虑用高分辨CT去看你的肺部情况，甚至可以考虑做支气管镜取活检啊，或者看这个镜下的改变。在这个时候，要经验性的使用抗生素，还是我之前说的肺部感染太可怕了，它可能会导致死亡。所以发生了三四级这种严重的肺炎的时候应该经验性使用抗生素，并且讨论是否需要上呼吸机进行机械通气。如果使用激素以后四十八小时无改善，甚至病情加重变坏的话，在现有激素的基础上再加上5毫克每千克的英夫利昔单抗。但是如果患者有肝损伤的前提下就不要用英夫利西单抗了，因为英夫利昔单抗这个药本身有一些肝损伤的可能。所以如果患者有肝损伤的前提下就不要用英夫利昔单抗了，我们是用吗替麦考酚酯五百毫克到一千毫克，每天两次，来替代英夫利昔单抗。如果症状缓解了激素的减量的时间要延续至少八周以上才可以，而不能四到六周就减完。在使用激素期间要注意补充钙和维生素D，因为这种大剂量长期使用激素很容易发生骨质疏松，进而容易导致骨折。所以激素使用超过四周以后，都需要预防性的补充钙和维生素D，或者根据你的监测来。另外，使用激素过程中还应该注意肺囊虫病的预防，前面已经说的比较详细。肺囊虫病预防的方法，就是用复方新诺明，这个药很常见。复方新诺明，我们给药的方式是周一周三周五给药，每天两次，每次四百八十毫克是这样一种很特殊的比较方法，周六周日就不要给药了。如果是复方新诺明过敏的患者可以用吸入喷他脒来替代。（七）免疫相关内分泌疾病：甲状腺疾病的诊断和治疗策略
由于PD1或PDL1这些药物的使用而引发的垂体、甲状腺或肾上腺的炎症，通常伴有一些非特异性的症状，比如说恶心、头疼、疲劳和视力的改变，这些都称为免疫相关内分泌内分泌疾病。由于各种临床试验中采取的诊断评估的手段和标准都不尽相同，所以免疫相关内分泌疾病发生的概率比较难以准确统计，起码到目前为止。最常见的免疫相关内分泌疾病就是甲状腺的机能减是退，俗称“甲减”；第二就是甲状腺机能亢进，即“甲亢”；第三个就是垂体炎。这三个是最常见的免疫相关内分泌疾病。我们对38项随机临床试验中的确名患者做了系统的评价和汇总分析后，大概我们发现临床上具有显著的内分泌疾病的总发生率是10%。本节着重介绍甲状腺疾病的诊断和治疗策略。
1、总原则：在每次给予PD1药物之前都必须检测甲状腺功能，在用药之前也必须做一个基线，方便今后的对比。自身免疫性甲状腺疾病可以表现为继发于甲状腺炎的原发性甲状腺功能减退症，或跟突眼症相关的甲状腺功能亢进的两种情况：
（1）甲减：此类最常见，常伴有一些非特异性的症状，如疲劳、淡漠。由于这些症状可能模糊不清，所以区分原发性甲状腺疾病和继发甲状腺功能减退是鉴别诊断的关键。什么是继发性甲状腺功能减退呢？我刚才说了免疫性内分泌疾病还有一个病就是垂体炎，发生了垂体炎的患者是有可能会产生甲状腺功能低下的。所以有的时候人们疲乏、淡漠，可能不是甲状腺自己的问题，而是因为垂体出了问题，导致甲状腺素的分泌出现异常。这个叫继发，这个我们也是接下来会详细讲如何去诊断如何去鉴别的。通常在具有低的游离甲状腺素就是T4，我们有的时候你的那个化验单上面写FT4，就是这种游离T4。这种低的FT4和高的甲状腺刺激素就是TSH，这种情况表明原发性甲状腺功能减退。在这种低的FT4，并且是低的TSH这种情况下呢，他表明的是垂体炎引起的甲状腺功能减退症。偶尔的情况下，有的患者可以伴有短暂性的甲状腺功能亢进这样的甲状腺炎，因为他的免疫细胞去攻击甲状腺的这个腺泡细胞，然后，这些腺泡细胞就会破裂，然后它会把这个细胞里面的甲状腺素迅速的都放出来，所以他会有这样的短暂性的甲亢的情况。那么等到这些甲状腺腺泡细胞都被这些免疫细胞被破坏完了以后呢，就没有甲状腺细胞继续来合成甲状腺素了，所以接下来伴随着这个短暂性的甲亢之后，就是一个长期的甲减的情况。有这样的情况的患者，也不需要太多的担心，因为其实总的来说甲状腺疾病是很好处理的，如果你是一个长期的甲减的状态，你就一直持续补充甲状腺素就可以啦，这种替代疗法已经用了相当长的时间，内分泌科都非常的有经验，所以不需要太多的担心，即使终身吃甲状腺素也不是什么很可怕的事情，每天记住吃药就可以了，记住定时监测就可以了。
关于发病率，很多患者关心这个问题：如果单用伊匹单抗，发生甲减的发病率是百分之3.8；单药使用O药或K药，甲减的发生率是百分之7；单药使用T药，甲减的发生率是百分之3.9。联合使用O+Y，甲减的发生率是百分之13.2。具体数字就是这样的。我们把O药和K药放在一起说，是因为这两个药使用的过程中加减的发生率没有显著的差异，比如说O药就是百分之6.5，K药是百分之7.9，虽然有一点点数字上的不一样，但是他们并没有显著的差异。所以我们认为不管你是用药O药还是用K药，发生甲减的概率几乎是一样的，所以不应该根据发生甲减概率的多少来选择O药还是K药，而是应该根据你的病情实际的需要。
原发性甲状腺功能减退症就是我们说的这个甲减的治疗，通常就是服用甲状腺素，这样的一种替代疗法，并且长期的内分泌科的咨询随诊。对于急性甲状腺炎的病例，短期大剂量的类固醇激素可能有帮助。而且在所有免疫性相关甲状腺疾病的情况里面，只有这种急性甲状腺炎才会用到类固醇激素，所以跟其他的免疫性副作用是不一样的，治疗的策略是不一样的。即使急性甲状腺炎使用大剂量类固醇激素有所帮助，但是几乎没有很强有力的证据能够表明为了预防长期甲状腺功能障碍而提前去吃类固醇激素是有帮助的，这个是不会有帮助的，没有证据证明这一点。所以，你就什么时候如果出现了症状，你就去治疗去吃药就可以了，不要说我是不是预防一下今后会出现一个长期的加减的状况，我就一边用着PD1，一边吃激素，这个是没有证据证明这样的真的能够预防的了，没有这样的可能。那么甲亢的情况又是什么样的呢，这个时序性原发性甲状腺亢进。性功能亢进这个发生率是明显低于。甲状腺减退的。这种情况的。
这种免疫性甲亢的跟这个原发性甲状腺功能亢进的症状是很相似的就是。听说心慌心悸，手手的这个颤抖眼球的颤抖，甚至突眼。还有多汗，这样的一些甲亢的症状太多是很累的，就是这样的症状。你们这个免疫性甲亢的发生率也跟大家说一下。等用完药的话，他是一百分之1.7的发生率，但用k1或者都要的发生率是百分之3.2。还用吃么，就是这个pone抗体。好的发生率是百分之0.6，如果使用欧亚加班，要的这个组合甲亢的发生率，大概是百分之八。是这样的一个情况，你们具体的。诊断和治疗方法，我给大家详细介绍一下。首先还是五天一个停顿一下英文。我在想这句话应该加到哪，我们可以说可以把它放在这儿就是在用药前。检查甲状腺功能，这个费。
非常重要，因为什么呢，我们要把它作为一个惊现水平利于今后的变化对比。你们有的有的人他不坐几线的水平，然后呢，用了几次药以后发现a甲状腺素什么。74h有身高啊，有降低啊，那你之前就有。升高或者降低吗，之前是不是就已经有了甲状腺的这些问题呢，你就不知道了，所以就很难确定你。这个甲状腺功能的改变。是因为使用的pdf抗体导致的还是你本身就是有这样的情况。所以，如果你要钱如果已经有了甲状腺的问题了，他并不妨碍使用ty抗体或者pdf版或者y要这些东西，但是呢，你需要做的就是。冰淇淋内分泌科的医生先去做会诊，然后确定了如何治疗这个甲状腺问题，以后。顾阿，同时使用平板，而且这里面我们要强调就是说。
不管你用哪一不管你用什么方法去治疗。甲状腺的问题，你是吃甲状腺激素啊，或者是爱吃这个贝塔受体阻断剂来控制甲亢啊，这些药物都跟皮皮玩的使用是不冲突的，你可以一边儿追着你的缘，很纯的甲状腺问题，同时使用这个体外没有问题的。那么对于使用弯腰或者弯腰联合都要的这些患者。我们现在就是要跟大家说这个如何检查和检查的频次了，对于。等有实用的药。喝完药家都要的这些患者前四周期。每周期用药之前传一次甲状腺功能。之后在每次到六周查一次甲状腺功能就足够了，不需要每个星期茶或者每个周期都查。你们对于弹药使用都要或者退票或货。
只是评论抗体，那个体校的这些患者甲状腺功能检查是在最初的三个月，是每周期用药牵扯一次三个月以后改成每两个周期查一次。如果发现有tfh连续两次检查均有下降。并且伴有正常的，或者下降的游离t4。或者发生了疲乏等这样的症状的那么它提示可能有垂体功能的异常。这个时候需要抽血查皮质醇。注意我这儿说的是，如果你连续两次的检查都显示的是tsh下降，你才去考虑要不要查皮质醇。在这种甲状腺的这个问题的上面那么具体如何查皮质醇。具体针对于这个垂体的问题，XP之春，那就是另一种方法了，那个我会在下一届来跟大家。
想到。我接下来要讲到这些东西，很热，我自己都觉得很绕，如果不是内分泌科专门搞甲状腺疾病的这些医生呢，可能很容易就被绕晕了，所以。其实我很建议。大家拿一个笔拿一张纸，等一下，因为我这几个大点大点就是tsh升高的情况是怎样的tsh，正常情况是怎么样的。天水市下降的情况是怎么样的就是三个大的话。你们每一个大的快而又有比如说在升高的情况下。一梯，四是正常的是怎么样的UDP是降低的是怎么样的身高是怎样的。所以有很多种排列组合，每一种排列组合针对都对应着不同的治疗检测方法。非常建议大家拿笔记一下，然后。想的话你能够更轻松，更更轻轻松的感觉的弹出这个卖。
说了。我接下来就来讲，首先先分三个大块儿。这几天跟大家说的，那么我们第一个大块儿就先是针对于这个tsh升高的，这样的情况。如果在升高的情况下，如果游离t4是正常的，这样的一种组合情况下，如果患者还没有症状，什么时候也没有，那就继续观察下一周期继续监测甲状腺功能就可以了，不需要做其他的你该该怎么。就要你的提问的周期是什么样的，不影响不打乱不推迟。如果有症状。尤其当tsh大于十个，这样的情况下要给予甲状腺素0.5到1.5微克每千克。或者内分泌科去调整药物剂量。就是我们说的tsh升高游离t4正常的情况下。如果天黑是身高有一题是降低的情况下呢，那么这些患者假如患者也是没有症状。
还是就继续观察就可以了，下一个主题，继续监测甲状腺功能。如果有症状的话就给与甲状腺素治疗。昨天谁去争高的，这两种情况下免疫治疗都是可以继续的。除非患者症状很不是他。很难受，那么你可以暂停体外，等到你吃了甲状腺素啊，让这些。批发鸭蛋没呀，这些这些甲状腺功能低下的这些症状消除了以后你可以再用p。肚子饿的话都不需要去终止推迟暂停。你玩的都没有那个必要。这是天黑升高的情况，能不能对于tf你是正常的情况，如果游离t4升高的。还是继续观察，然后在下一周期重复检查甲状腺功能。如果还是身高，我们说了中粮粮库检查，如果。
身高的话，这个时候你要请内分泌科会诊，因为PSD。一直正常的情况下单纯的游离体测，身高，他可能是甲状腺的，其他的一些问题，跟这个用料他跟用品没有关系的，这个时候你就去内分泌科去吃去吧，这就不是。跟这个用品完全关的事情了，如果有一题词降低了。铁齿正常，游离t降低。家族的患者没有症状的话还是下个周期继续冲出检查甲状腺功能。并且家坐早晨九点的血清皮质醇水平。你们。这种情况就是这个tsh正常，但是有力气降低这样的一种情况呢，他可能是垂体功能低下导致的。所以这个时候我们要去看一下早晨九点的皮质醇水平。确定你是垂体功能低下导致的这个游离t4减低还是因为。
诛仙本身的问题导致的游离体减低。这个是学校的，这就说完了这个正常的这个。这个情况了，没有什么。其他的特殊的，第三块儿就是tsh降低的这种情况。假如说在tsh降低的情况。并且伴有游离t4升高。这种化验单，你看你的话应该是这样的，如果患者没有症状就继续观察。那一个周期，继续监测甲状腺功能。如果有甲亢的症状，比如说出现这个心慌多汗，这些症状。今天被他受体阻断剂，比如说普拉洛尔或者
阿替洛尔。然后呢，请内分泌科医生去。调整药物的使用剂量。这些阻断剂什么牌咯，尔医院开出来，甚至。可能药店就能够买得到国内好像是他不是。
管得很严好像所以都很容易处理，但那么如果tsh降低。同时伴有游离t4也降低这样的情况呢，那我们觉得他很有可能就是这个垂体功能低下导致的啦。所以这个。对于如果你拿到化验单看到你去这样的结果的话也降低游离t4也是这样低的。那这个时候要去检查。早晨九点的事情皮质醇水平。之后在内分泌科随诊。上面这些就是说。就只需要调整甲状腺素，使甲状腺素或者是别的受体阻断剂就可以的。那么呃，你刚才说到的，有一种。咨询甲状腺炎就是你感觉到甲状腺疼的非常厉害，你就多对甲状腺地方碰都不能碰，疼的非常厉害，很硬，这样的。这种情况下。
是需要去服用泼尼松龙0.5毫克，每千克。这种治疗方法还是。只需要使用泼尼松龙的。然后呢，等到这个症状控制了以后。朋友总是在四道六周之内逐渐的减量，直到剪完。我等装置以后可以恢复体力的使用。如果症状。可你难受的话就是这个疼痛可以卖瘦的话轻度或者中度可以耐受的话，甚至都不用去推迟ty。不用去找你玩，你可以继续用的。上面就是我们对这个甲状腺。功能异常。由于皮皮玩今起的甲状腺功能异常的一些。什么明确介绍我们再下一节给大家介绍另外一种。勉强关闭分泌并。
（八）免疫相关内分泌疾病：垂体炎、肾上腺功能不全，糖尿病的诊断和治疗策略
1、垂体炎：通常垂体炎的表现就是疲劳、头疼以及视力的改变这样的一些临床症状。诊断的时候就是我们用垂体产生的激素水平变低来做确诊。这些由垂体产生的激素包括促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、卵泡雌激素、黄体生成素、生长激素还有催乳素等。所以如果我们要是怀疑垂体炎，比如有我刚才说的那些临床症状，然后去抽血查这些激素，如果我们发现激素水平变低了，那可能确实是垂体发生了问题引起的。所以诊断的时候呢就是如果激素水平降低，再加上临床症状就可以诊断为垂体炎。那么，脑垂体炎的诊断也可以通过影像学来看到。这个比较好的就是脑部的核磁共振，我们来看垂体有没有增强，还有垂体有没有肿胀来做判断。当怀疑发生垂体炎的时候，如果在急性期的时候就给予高剂量的皮质类固醇，比如说每天一毫克每千克的泼尼松龙治疗，可能会导致这个炎症过程的逆转，并且有可能使今后无需长期补充水平变低的这些激素。在大多数患者中由于继发性甲状腺功能减退症或者继发性的肾上腺激素减退症，这些症状需要长期补充受影响的激素。我在前面一节已经介绍了，如果由于垂体炎发生了继发性的甲状腺功能减低症，就是这个甲减的时候呢，你就补充左旋甲状腺素就可以了；那么如果出现继发性肾上腺素减低症的话，他的替代疗法是补充替代剂量的氢化可的松。那么通常的量就是，每天早晨二十毫克，晚上十毫克。或者患者应该去内分泌科咨询，根据你抽血的水平、检测的水平、变化的水平，然后内分泌科的医生会给你再调整用药剂量。在某些情况下患者是可以随着时间的推移成功的停止这些替代激素的使用的，就是我们见过这样的病例情况，患者之前是需要补充这些激素的，但是后来随着这些腺体功能的代偿，你这些激素水平慢慢的人体自身合成的水平它涨上来了，可以合成出这个生理需求量，你做血液的检查发现这些激素的水平都在这个正常范围之内了，那这个时候你就可以停止掉这些替代的口服激素的这个治疗了。
垂体炎的具体治疗方法：
（1）严重症状：对于严重的占位效应，比如说有严重的头疼，视力受到影响的，或者出现了严重的低肾上腺素症状，就比如说有严重的低血压、严重的电解质紊乱这样的一些情况。这些患者需要在抽血检查垂体功能之后开始静脉注射甲基泼尼松龙一毫克每千克每天。
头疼的症状的可以给予止疼药，我们一般就是给予对乙酰氨基酚或者布洛芬这些非载体抗炎药。但是如果用过这些药物以后止疼效果不佳的话，我们就应该请神经内科的医生来会诊，并且给出治疗建议了。对于这些具有严重占位效应的患者，应该暂停PD1药物的使用并且推迟下一个周期的使用，直到症状控制了以后我们再说。脑部的核磁共振是需要做的，来检查垂体的情况，同时排除是否是因为脑转移引发的头疼和视力障碍。患者还应该同时做视力范围检查，因为我们说的这个占位效应它是可能会影响到这个视力的范围的，一般就是两侧视力外侧会出现盲区这样的一种情况，那这个神经内科的医生都会做检查，你的管床医生也应该会做会做这些检查的。治疗的目标是能够将静脉注射的激素逐渐转成口服泼尼松龙，而且逐渐减量。在多于四周的时间之内将泼尼松的量减到目标剂量，目标剂量就是五毫克。同时，症状还控制良好，没有低血压，没有电解质紊乱，然后也没有乏力、头疼和视力问题。用五毫克的激素就可以达到这样好的效果，这个时候呢，这个激素是不能停的，因为你有这个严重的垂体炎的话，它就是导致了这个肾上腺激素水平的降低。为什么这个时候说这个激素还不能停呢？因为这个类固醇激素，它是每个人正常人体都会合成的激素，当你出现了这些内分泌病的时候，你身体应该合成的生理需求量的这个类固醇激素合成不出来了，所以你肯定得口服替代。所以在这个里面，我们说这五毫克的泼尼松龙，它使用目的并不是一个我们说象对应其他的那些免疫性不良反应而用激素的那种的情况，去拮抗PD1的效应，去抑制免疫功能，并不是那个作用。这个里面就是单纯的一个激素替代疗法。然后内分泌科会诊，并且监测甲状腺功能，这个是对于具有严重不良反应的垂体炎患者的治疗和检查措施。
（2）中等症状：对于中等症状，比如说头疼，但是没有视力障碍，或者有乏力、情绪波动这些症状，但是没有血流动力学的改变，就是他的血压没有低也没有波动，然后也没有电解质的紊乱。对于这些患者，我们把他们都归为中等症状。这些患者在抽血查完垂体激素水平以后，就开始口服泼尼松龙0.5到一毫克每千克每天。如果在四十八小时之后没有症状改善，就改成治疗严重情况的我们刚才介绍的那个方法，静脉注射甲基泼尼松龙。那同时PD1也需要推迟，并且要暂停使用，然后推迟下一个周期，直到你的症状有所改善以后，我们再考虑恢复使用。脑部的核磁共振检查，确定垂体的情况，并且排除脑转移，然后做势力范围的检查。如果症状控制了，在控制后在两到四周内逐渐减量激素，一直减到我们刚才说的目标剂量激素，就是五毫克的泼尼松龙为止，然后激素不能停，内分泌科随诊直到内分泌科认为你可以停了再停。如果不能停的话，需要终身服药的话，那就终身服药。内分泌科随诊并且要监测甲状腺功能，因为我们之前已经说过了，垂体功能它会直接影响到甲状腺功能的。
（3）轻微症状：对于症状轻微的，比如说轻微的乏力、厌食，但是没有头痛，甚至没有症状，只是血液检查上发现了这个激素水平异常的情况。这些患者怎么办呢？我们是等待确认垂体功能的血液检查结果，然后去确诊垂体功能低下。确诊后，我们只是嘱咐患者如果出现症状以后就立即就医。如果没有症状的时候呢，就继续观察。那么这个时候呢，是不需要暂停或者推迟PD1的使用的。在合理的激素替代疗法之下PD1是可以继续使用的，它们并不冲突。这个时候呢，就需要什么激素减少了你就去补充这个激素就行了。比如说，你的皮质醇低，那就去补充皮质醇，我们之前说了目标剂量一般就是五毫克或者是按照内分泌科医生认为你应该去补充的早晨多少晚上多少这样的去补充。如果甲状腺素低的，那就去补充左旋甲状腺素，同时内分泌科随诊调整剂量，监测激素水平就可以了，不需要过多的治疗。
2、肾上腺功能不全：肾上腺功能不全最关键的一个就是引起脱水的症状、低血压以及电解质紊乱。这个电解质紊乱就包括高钾血症或者是低钠血症或者两个都有。那么这些情况可能会构成一些危急情况，因为血压太低或者脱水太严重，或者钾太高，可能会导致心脏的节律紊乱，这些都会有可能会形成一些危急情况的。肾上腺功能不全其实是非常少见的，只有百分之0.7的患者出现这样的情况。所以当出现了以上这些症状的时候，我们当怀疑肾上腺危象的时候，患者应该立即去住院治疗，然后脱水要补水，低血压要去补充血容量，然后电解质紊乱去调节电解质的这个紊乱。然后静脉注射皮质类固醇去做这种的替代激素补充，因为肾上腺是合成皮质类固醇激素的地方。并且跟内分泌科医生去协商，然后做好这个补水的工作，并且做脓毒血症的评估工作。在这个情况下呢，PD1是可以不用暂停不用推迟的。但是，还是我们说的，如果要是说这些情况很严重了，那么，或许可以先暂停PD1的使用，把这些问题都纠正了以后再恢复PD1的使用是没有问题的。
3、糖尿病：PD1使用引起的I型糖尿病，是一种更罕见的内分泌的病情，大概只有百分之0.2的患者出现了，那我们在一系列的分析中只有五个患者出现了这种I型糖尿病急性发作的情况。具体症状表现为出现了一个高血糖的症状，还有甚至是更严重一点，就是酮症酸中毒这样一个症状。诊断的时候呢，需要胰岛素来诊断。打了胰岛素后血糖降下来了，然后使用了胰岛素并补充了液体后，酮症酸中素都纠正了，那我们可以诊断他是因为用药引起的这个I型糖尿病。糖尿病的控制呢，在将来也是依赖于胰岛素的，如果你是需要长期使用胰岛素的话，内分泌科随诊。根据内分泌科的医生给出的治疗建议，需要如何去打胰岛素，打什么类型的胰岛素打多少剂量，这个就都是内分泌科会给你做出来详细的治疗计划的。所以这就是为什么我们在最初的时候跟大家说过在每次使用这个PD1治疗之前都要监测葡萄糖水平，血生化里面有这一项，监测葡萄糖水平还是非常有必要非常重要的就是在这。你说的这两节呢，我们就给大家介绍完了免疫相关内分泌病的这些比较常见的这些症状了，希望对大家有所帮助。
（九）罕见的PD1相关副作用：（急性）肾损伤，肾炎，胰腺炎的诊断和治疗策略
1、肾损伤：急性肾损伤是这个PD1免疫治疗的一个罕见的并发症。对于患有严重肾损伤的患者，是应该停止使用这些PD1或者PDL1的这些免疫抗体的，同时要给予皮质类固醇免疫抑制剂的治疗。报道的最常见的的潜在的病理表现就是急性肾小管间质性的肾炎，但是也有观察到一些免疫复合物沉积的肾小球肾炎或者血栓性的微血管病变。使用单一药物O药、K药或Y药治疗的这些患者，他们任何级别的急性肾损伤的发生率是在百分之一到百分之二；使用O+Y联合的治疗的患者，出现急性肾损伤的这个比率大概是百分之五。使用单一药物的时候发生这种严重的肾损伤，就是我们通常所说的三级或者四级的急性肾损伤，它的发生率是低于百分之一的。使用O+Y联合免疫疗法发生的严重的三到四级肾损伤这个发生率是百分之1.7。
从开始使用这个PD1免疫治疗以后，到诊断出来肾毒性的大概平均中位时间是九十一天，这个范围的是从二十一到两百四十五天的范围内。所以我们可以看出它是有一个累积的过程，它不会出现的很早，可能用了一年了还会有肾毒性，所以肾功能的检查是要一直都要去做的。
肾损伤最主要的表现就是肾功能检查里面的肌酐这一项。我们发现了肾损伤的这些患者他们的肌酐会升高，平均的升高的可能会在4.5毫克每分升左右的一个水平。我们在做了一系列的使用了免疫疗法的这些患者中收集了十三例出现了肾损伤的这些患者，其中有两例的患者，他严重到需要进行血液透析。但是在经过短暂的透析以后呢，这些患者有的恢复了肾功能，有的没有恢复。那么还有两名患者，他们是需要长期的血液透析的。所有这些十三名出现了急性肾损伤的患者都停用了这些免疫抗体药物，然后十一名患者接受了皮质类固醇激素的治疗。那在这十一名用了这个皮质类固醇激素治疗的患者里边有九名患者的情况得到了改善，但是一名血栓性微血管病的患者，尽管他使用了皮质类固醇激素，但是症状并没有改善。另一名患者呢，他是短暂的改善了以后又恶化了，另外还有两名患者他们没有接受皮质类固醇激素的治疗，然后呢，他们的这个肾功能也没有得到恢复。这是我们总结的十三名患者的基本情况。那么血纳、血钾那以及肾功能的检查需要在每周期给PD1之前都要做这个检查。肾功能紊乱最初我们是通过停止具有这个肾毒性的药物来控制的，因为我们都知道患者在治疗的过程中或多或少会用很多的药，不管是治疗性药物还是辅助治疗性药物，甚至是一些其他的一些什么药物。很多的这些药物呢，可能具有潜在的肾毒性。那么如果我们就是说看到患者发生了肾功能紊乱了，首先第一点第一个要做的就是要跟患者或者患者家属在一起列出来你都用了哪些药物，很详细的所有的药物都说出来，然后我们看有肾损伤的可能的这个药物我们就尽量不要用它。能不用就不用，需要替代的就用其他没有肾损伤的药去替代，不然的话肯定是雪上加霜。这是一点，另外一点就是要排除感染、尿路梗阻，然后纠正低血容量。在有明显的肾功能障碍和需要给予皮质类固醇激素的时候，PD1是需要暂停使用的并且推迟下一个周期，直到我们这个肾损伤的情况有所好转以后我们才再考虑恢复PD1的使用。在严重肾功能不全的情况下，我们是需要请肾脏科医生来协助诊断和治疗的。肾脏活检在必要的时候是应该考虑的，用以来明确诊断。
各级肾功能不全的表现和检查方法以及治疗方法：
（1）一级肾功能不全：就是你的这个肾功能的化验单出来了以后，你看到你的肌酐水平升高了一点五倍的上限。在上限的一点五倍，我们都归类于一级。那么，在一级的情况下是可以继续使用PD1的，是不需要暂停或者推迟的。然后，同时每周检测肌酐的水平，如果继续升高的话就按照下面我要说的各个等级的治疗方法去治疗。
检查的方面：要检查患者是否脱水，服用的所有药物有没有造成肾毒性的药物，如果有尿路感染症状的话，需要做尿常规检查。另外，要做这个尿液试纸检查，并且检测蛋白肌酐比。如果怀疑有梗阻的话，那就需要加做肾脏的超声检查和多普勒的检查，去排除肾脏的阻塞和肾血管的血栓。
（2）二级肾功能不全：就是血肌酐的水平大于正常上限的一点五倍到三倍。这些我们归类为二级肾功能不全。在这一级的时候，我们要暂停PD1药物的使用了。然后，医院进行补水治疗，在治疗的过程中要观察是十八到七十二小时的肌酐变化。如果没有变好的话要请肾内科医生来会诊，并且考虑是否需要做肾脏活检。如果活检以后确实是免疫反应所致，应该给予口服的泼尼松龙0.5到一毫克每千克。之后每四十八小时重复检查肌酐和血钾的情况，如果肌酐回退到了一级的水平或者降到标准值内，才可以再次使用PD1。如果患者还在口服泼尼松的过程中，但是他的症状已经好了，然后肌酐什么的都已经好了，我们是什么时候开始恢复这个PD1的治疗呢？是要等到激素减量减到十毫克以下才开始恢复PD1使用。但如果要是肾脏活检发现肌酐的增高，并不是这个免疫因素所导致的，并不是PD1相关的，那这个时候是不需要停止PD1的，即使你的肌酐有增高。那是因为别的原因，肾内科就会给出你治疗的措施和治疗的方案，它跟PD1没关系，你可以继续用。检查的方面就是在一级中提到的这些检查的策略。
对于如果有蛋白尿的患者，我们是要收集二十四小时尿来做检查，查这个肌酐蛋白比。如果要是有血尿的患者，如果肾内科医生建议的话，就考虑做他项权利证插镜前列腺检查或者肾小管或者肾小球肾炎的全套筛查。如果患者出现的少尿或者无尿的，医院或者急诊去就诊。
（3）三级肾损伤：肌酐的数值大于正常上限的三到六倍。在这个时候，是要停止PD1药物的使用并且推迟的。患者应该是收入病房治疗就不应该再自行观察啦。在治疗的时候呢，我们需要调整患者的体液和电解质的紊乱，然后每二十四小时重复检查一次肌酐的水平，并且尽快与肾内科医生联系来会诊讨论诊断和治疗，然后安排肾脏活检。如果要是进一步恶化的话，给予甲基泼尼松龙一到二毫克每千克静脉注射。检查方面的话，那就是按照我二级中提到的那些检查去做。
（4）四级肾损伤：我们定义的是肌酐要大于6倍以上的正常上限。治疗方法就是按照三级肾损伤的方法来做，就是用这个甲基泼尼松龙静脉注射。然后患者这个时候就应该去那些可医院去就诊，因为四医院可能应对的不会太得力。因为可能需要透析，需要用这个肾移植免疫排斥反应的这种的治疗方式来治疗。医院有这个肾移植科，他们的经验会丰富一些。对于这种非常严重的四级肾功能损伤他们的经验会更多一些。那么检查呢，就是按照二级中提到的这些检查来。
2、免疫相关的胰腺炎：在这么多的临床实验以后，我们发现有许多的患者在使用了Y药或PD1药物的过程中，都报道出有血清淀粉酶和脂肪酶的升高，这个报告的比例大概是在百分之十到百分之十五。这些患者虽然有血清淀粉酶的升高或者有血清脂肪酶的升高，但他们完全没有什么胰腺炎的临床症状，没有后背疼痛、恶心呕吐或者脂肪样的腹泻，或者是吃了油腻后疼痛这样的情况。所以，我们到现在也并不清楚在这个没有相关症状的情况下，淀粉酶和脂肪酶升高的临床意义究竟是什么，我们也不知道。所以，我们不建议在无症状的患者中监测血清淀粉酶和脂肪酶。除非有了临床症状，怀疑确实有胰腺炎了，我们才去抽血查淀粉酶和脂肪酶。但是除非你要是怀疑有胰腺炎，比如说刚才说的那些症状，又做了上腹部CT发现，通过影像学上面看到了确实有胰腺炎了，这个时候才有必要去监测血清淀粉酶和脂肪酶。也就是说你监测没有症状的时候淀粉酶和脂肪酶的升高并不提示也不意味着是有胰腺炎的。只要没有胰腺炎的症状或者迹象的话，皮质类固醇就不适用于那些没有临床症状，但是血清淀粉酶或者脂肪酶适度升高的患者。这些患者都不需要去做过度的治疗。但是你如果确实是因为这个PD1使用而引起的胰腺炎，那你就应该用皮质类固醇激素。治疗原则跟其他的也都是一样的，首先轻度的话口服0.5到一毫克每千克每天，如果症状缓解了以后就开始减量，我们在六周之内逐渐减量直至减完。如果要是症状没有缓解的话，我们把口服变成静脉注射，然后我们的用量是在一到二毫克每千克每天。如果症状好转后，减量超过八周的时间逐渐减量减完。如果没有好转的话，我们可以考虑联用免疫制剂。这都是之前说的，但是大部分的患者，这个是非常罕见的一种情况，所以我们甚至没有足够的病例来告诉我们什么样的情况是一级的，什么样的情况是二级的，都还没有那么多病例，非常罕见，所以这个大概应该不会太重要，也不用太多的担心。
（十）罕见的PD1相关副作用：神经系统的副作用，神经毒性，心脏毒性，血液系统副作用的诊断和治疗策略
1、神经系统副作用：神经系统的副作用是比较罕见的，研究中我们发现大约有百分之一到百分之三的患者可能会发现神经毒性。这些神经毒性里边，有一种叫格林巴利综合症的病症是比较显著的，因为曾经有一例患者，因为这个并发症而出现死亡的。这位患者是一个使用Y药的患者，这个临床实验是皮肤黑色素瘤术后用Y药辅助治疗的这样的一个研究。我们有过一例这个因为格林巴利综合症导致患者死亡的这样的一个报道，所以这个格林巴利综合症就显得比较显著，其他神经系统并发症包括有重症肌无力、后部不可逆性脑病综合症、无菌性脑膜炎、长神经病、横贯性脊髓炎以及小脑炎还有自身免疫性脑炎等等。总体来说，它还是很罕见的，因为每一个病用了这么多也就有一两例的报道。那么，严重的神经免疫相关不良反应应该使用皮质类固醇激素来治疗的，同时建议去咨询神经内科，来考虑其他的治疗方法，比如说血浆置换啊，或者是静脉注射免疫球蛋白这样的。那么具体的诊疗步骤，我来跟大家说一下：
（1）轻微的症状：就是那些不影响功能的患者不是很在乎的微小、轻微的外周神经症状。可以暂时停止使用PD1或者推迟使用药物。然后呢，我们就是继续观察一个星期这些小症状。如果这些症状好转，并且消失了，那么就可以继续使用PD1。如果症状持续并且偏重。那我们就按照中等症状来治疗。
对于这个轻微症状，我们需要进行一些检查，就是要做全套的神经系统体格检查，这个是需要神经内科医生来协助完成的。要做糖尿病的筛查，要做维生素b12和叶酸的检查，要做HIV的筛查，然后要做甲状腺功能，要看这个TSH的检查，然后同时要考虑血管炎和自身免疫性疾病的筛查。并且要