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压在胰腺癌上的“三座大山”
（1）胰腺癌早期诊断难胰腺癌患者被确诊时通常处于晚期，主要原因是胰腺癌尚无特异性检测指标，虽然有些患者体检时因为肿瘤标志物CA升高而得以诊断，但CA同时与肝胆系癌、胃癌、结直肠癌等有关，并非特异性的标志物，同时敏感性也不高；另外，早期胰腺癌直径小于2厘米且没有侵犯胰腺包膜和淋巴结转移，通过影像学检查很难发现早期胰腺癌，并且胰腺被胃、十二指肠、横结肠等器官包围，即使PET-CT也很难查出早期胰腺癌；与其他癌症相比，胰腺癌的转移途径更多，除了淋巴系统外，还能通过神经系统转移，进一步增加了诊断的难度。由此，只有20%的患者可以在早期被确诊断，获得可切除性手术治疗。（2）胰腺癌复杂的肿瘤微环境胰腺癌的肿瘤微环境非常复杂，且具有异质特性，由细胞和非细胞成分组成，细胞成分包括CD4+和CD8+T细胞、B细胞和相关的三级淋巴组织结构(TLS)，和大量免疫抑制细胞，包括Tregs、骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)，以及癌症相关的成纤维细胞（CAFs）、肌成纤维细胞、胰腺星状细胞（PSCs）等非免疫细胞。非细胞成分包括胶原、HA、纤维连接蛋白、细胞因子、趋化因子和生长因子。在胰腺癌的肿瘤微环境中，真正的肿瘤细胞只占10%~20%，而且微环境处于不断变化当中。微环境中的细胞和非细胞成分在调节胰腺癌细胞生长、血管生成、肿瘤细胞转移、效应T细胞浸润和免疫抑制起到重要的作用。此外，肿瘤微环境的基质在胰腺癌细胞周围形成一个强大的“保护膜”，使得肿瘤细胞不被药物侵犯，这也是胰腺癌对某些化疗药物不敏感的原因之一。同理，免疫药物、靶向药物也难以进入肿瘤微环境中，导致免疫治疗胰腺癌迟迟没有新进展。图1胰腺癌肿瘤微环境（Understandingtheimmunelandscapeandtumormicroenvironmentofpancreaticcancertoimproveimmunotherapy；MolecularCarcinogenesis.;1–8.）（3）胰腺癌缺乏有效的靶向治疗药物和免疫治疗药物胰腺癌中胰腺导管腺癌（PDAC）占90%以上，年最新发布的《NCCN遗传/家族高危评估指南：乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌》的信息显示，PDAC基因突变主要分为癌症基因激活突变和肿瘤抑制基因失活突变，除了KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4这是四个常见的突变，还包括BRCA1，BRCA2，CDH1，PALB2，PTEN等；PDAC的发生发展受MAPK、PI3K/AKT、PLCγ/PKC以及JAK/STAT等多条信号调控。由此，PDAC是多种基因多个信号通路共同作用的结果，并非是单个基因或某个信号通路突变所致，再加上分子异质性，大多靶向药物只作用于单一的基因或者单一的信号通路，很难发挥有效的治疗作用。胰腺癌是免疫冷肿瘤，肿瘤微环境中包含一些列能够抑制细胞毒性T细胞的免疫细胞，如Tregs、MDSCs和TAMS，而微环境中的趋化因子（CXCL1、CCL2等）进一步招募具有免疫抑制活性的免疫细胞进入。其次，90%的胰腺癌患者携带有KRAS突变，异常激活的KRAS突变与胰腺癌细胞中MHCI类和CD80的表达减少有关，导致T细胞对肿瘤细胞的识别受损。肿瘤微环境中的胶原、HA等形成物理屏障，从而阻止了T细胞浸润。此外，胰腺癌肿瘤突变负荷低，dMMR和MSI-H占比仅为1%，致使胰腺癌对现有的PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制治疗药物响应率低。2
胰腺癌药物研发的进展
化疗仍然是胰腺癌药物治疗的首选，如FOLFIRINOX（亚叶酸，氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂方案）以及西他滨加白蛋白紫杉醇等，目前胰腺癌有效化疗药物有限，总生存很难超过1年。但是随着靶向PARP蛋白的奥拉帕利获批用于治疗一线铂类化疗后未进展、携带gBRCA突变的转移性胰腺癌（mPDAC）患者，虽然BRCA1/2基因突变在胰腺癌中占比不到10%，或许这一治疗手段正拉开了胰腺癌靶向治疗的序幕。围绕着胰腺癌基因突变以及信号通路成为靶向药物开发的热点，联合用药成为药物开发的方向：表1胰腺癌中基因突变和信号通路的潜在治疗靶点图2胰腺癌药物作用信号通路图（Molecularalterationsandtargetedtherapyinpancreaticductaladenocarcinoma，JournalofHematologyOncology()，13:）尽管胰腺癌靶向治疗带来了一线曙光，但可操作突变基因少，获益人群有限，人们将目光投向了免疫治疗。MSH-H/dMMR胰腺癌患者可以从帕博利珠单抗中获益。在一项前瞻性2期研究中，纳入总体ORR为53%的12种瘤，共86例具有高度微卫星不稳定的实体瘤患者种，8例胰腺癌的ORR值到达了62%。在多项初步尝试后，PD-1抗体单药治疗、CTLA4抗体单药治疗均宣告失败，所以，免疫治疗联合用药成为了趋势。首先是免疫＋化疗的治疗方案，纳武利尤单抗联合白蛋白紫杉醇和吉他西滨也宣告失败，提示联合治疗不能明显改善患者生存。PD-L1的表达水平对PFS和OS没有影响，主要原因是胰腺癌具有较低的突变负荷。其次，免疫＋免疫治疗方案，伊匹单抗/纳武单抗联合治疗MSS型DNA损伤修复突变胰腺癌。对于具有胚系BRCA突变或RAD51突变的患者，该方案具有一定的疗效。最后是免疫+新靶点，即CXCL12抑制剂NOX-A12联合派穆单抗在MSS型转胰腺癌中的1/2期研究。该研究纳入了9例3线以上治疗的晚期胰腺癌患者，结果提示mPFS达到了1.87个月，42%OS达到了6个月，22%OS达到了12个月。这个治疗方案对难治性患者有一定的应用前景。表2胰腺癌免疫治疗部分进展3
总结
近年来对胰腺癌相关基因、分子通路等机制研究逐渐深入，目前可获得的基因组数据已经成为开展生物标志物驱动的临床试验的基础，随着越来越多新的潜在治疗靶点被发现，需要进行大量的研究来验证新的生物标志物的临床应用前景。由于胰腺癌的异质性，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和基质靶向药物等联合治疗策略代表着未来的研究方向。参考文献：1、Molecularalterationsandtargetedtherapyinpancreaticductaladenocarcinoma，JournalofHematologyOncology()，13:2、Understandingtheimmunelandscapeandtumormicroenvironmentofpancreaticcancertoimproveimmunotherapy；MolecularCarcinogenesis.;1–8；3、A