作为致死率最高的癌症之一，胰腺癌的治疗面临着强大的挑战，手术仍然是胰腺癌治疗的首选治疗方法。不幸的是，超过90％的患者在没有其他治疗的情况下术后复发，通常会导致死亡。甲氨蝶呤（MTX）通常用于治疗类风湿性关节炎和其他炎性疾病，目前尚未用于治疗胰腺癌。但其已被证明有放射增敏活性，且可产生令人惊讶的有效靶向胰腺肿瘤的能力，从而产生放疗增敏作用。台湾省国立成功大学的叶振生等人在ACSNano上发表的SynchronizationofNanoparticleSensitizationandRadiosensitizingChemotherapythroughCellCycleArrestAchievingUltralowX-rayDoseDeliverytoPancreaticTumors，利用稀土元素对X射线的增敏能力，通过对细胞周期阻滞实现纳米粒子敏化和放射增敏化学疗法的同步。图一实验方案简图由于化学增敏作用导致协同反应，因此在低毒剂量下联合使用治疗药物和放疗同样具有治疗效果。药物诱导的放射增敏作用增加了放射疗法对肿瘤造成的致死性损害，并降低了癌细胞修复损害的能力。化学治疗药物通过改变细胞周期发挥其放射增敏作用，如紫杉醇和阿霉素会导致细胞停滞在G2/M期，这是细胞周期中最敏感的阶段，从而增强了非小细胞肺癌细胞的放射敏感性。而MTX放射增敏作用导致细胞停滞在G1/S期（G1/S边界），导致乳腺癌细胞中的核苷酸耗竭。另一方面，MTX的结构类似于叶酸（FA），可以有效地靶向FA受体，该受体通常在各种肿瘤的表面膜上过表达。除了使用化学治疗药物通过诱导放射增敏作用来增强放射治疗效果外，金属基纳米颗粒增强X射线疗法（NEXT），也称为NP-敏化。高原子序数材料的存在可用于触发俄歇级联效应，从而扩大并放大传递至肿瘤部位的辐射范围。基于此，MTX使用光可裂解键与LiYF4：Ce3+NPs结合，当LiYF4：Ce3+暴露于X射线时会破坏该键，从而释放出MTX。与典型的化学增敏作用（先进行X射线照射物，然后给予化学治疗药）不同，当这项工作能够直接观察放射致敏作用对化学疗法反应的影响。图二利用LiYF4：Ce3+与MTX结合进行肿瘤协同治疗，进行NP敏化和放射敏化化疗的同步基于在体外使用整合的NEXT和X-CT治疗时在超低X射线剂量（0.1Gy）下有效的细胞抑制作用以及体内NP-MTX惊人的高肿瘤靶向能力，进一步通过静脉内注射证实NP-MTX的体内抗肿瘤功效。在体内研究中，使用AsPC-1胰腺肿瘤皮下异种移植小鼠（n=3）。将治疗组分为（1）PBS；（2）游离MTX（在μLPBS中为nM）;（3）X射线辐射（0.1Gy）；（4）NP；（5）NP-MTX；（6）游离MTX+X射线辐射；（7）NP（ppm）+X射线辐射；（8）NP-MTX+X射线辐射（注射NP-MTX2小时后0.1GyX射线暴露，对应于最大累积时间）。如图三a所示，NP-MTX+X射线放射治疗组在观察14天后显示出最显着的肿瘤抑制作用（P0.01）。另外，与PBS对照组相比，NP+X射线放射治疗还减少了肿瘤的生长（P0.05）。相比之下，其他组，包括MTX+X射线放射治疗组，则使肿瘤迅速生长。NP和NP-MTX单一疗法均未显示任何肿瘤抑制作用。H＆E染色结果表明，没有对任何主要器官（包括心脏，肝脏，脾脏，肺和肾脏）产生系统毒性的迹象（图三b）。此外，分析磷酸化组蛋白H2A.X（Ser）作为氧化应激、DNA损伤标记的表达以及裂解的caspase-3（Asp）的表达作为程序性细胞死亡标记在受治疗小鼠的肿瘤内的表达（图三c），与PBS和NP+X射线照射组相比，NP-MTX+X射线照射组的细胞核中磷酸H2A.X表达增加，肿瘤细胞质和核周区域caspase-3裂解。这些结果表明，NP-MTX通过MTX靶向作用进入胰腺肿瘤部位，并且在通过X射线辐射释放后，MTX显着诱导肿瘤细胞中的DNA损伤并促进程序性细胞死亡以减少体内肿瘤的生长。图三NP-MTX治疗在异种移植胰腺肿瘤小鼠中的抗肿瘤功效为了阐明CT+XT和NEXT+X-CT抗癌作用的放射生物学增强机制，他们分析了XT，XT+CT（XT然后CT）和CT+XT后AsPC-1细胞的细胞周期分布（图四a，b）。低剂量的10nMMTX对细胞周期没有影响，单独的X射线辐射（2Gy）引起了轻微的G2/M相停滞。用10nMMTX处理（预处理24小时），然后进行X射线辐照（CT+XT），诱导S期阻滞，在2Gy时观察到显着效果（图四c）。用X射线照射（预处理24小时），然后用10nMMTX（XT+CT）进行治疗，代表了放射增敏化学疗法，引起了轻微的G2/M期和S期阻滞。因为他们先前的研究表明NP和NP-MTX结合X射线照射对AsPC-1胰腺肿瘤细胞产生了巨大的细胞毒性作用，所以进一步分析了用30ppmNP和30ppmNP-MTX（10nM）处理后的细胞周期分布，然后进行低剂量X射线照射（0.2、0.5和1Gy）。NP和NP-MTX单一疗法对细胞周期分布均无影响（图四d）。对于30ppm的NP（预处理24小时），然后进行X射线照射，在1Gy处观察到明显的S期停滞。对于30ppm的NP-MTX（10nM;预处理24小时），然后进行X射线照射，在0.5Gy的低剂量下观察到明显的S期阻滞。当发生DNA损伤或复制损伤时，细胞会停在S期，最终导致细胞死亡。总之，NEXT诱导的S期阻滞可归因于放射增敏作用（NP增感），其中NPs通过细胞周期停滞诱导放射致敏作用。NEXT+X-CT治疗在较低的辐射剂量下增强了S期阻滞，这可能是由于NP增敏作用和放射增敏化疗的结合（由于X射线照射后MTX释放）。图四NP-MTXX射线照射对AsPC-1细胞中细胞周期分布的影响ZHC预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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