药物不良反应
(Adversedrugreactions(ADRs))
药物不良反应是第四至第六大死因，占住院患者的3%~6%，在美国每年的医疗费用高达亿美元。不良反应可能是由药物错误使用、靶点、基于药物活性的可预测不良反应（A型）、或非靶点（通常是免疫介导的、独立于药物活性的效应）(B型)。
B型不良反应或免疫介导的不良反应（IM-ADRs）约占所有不良反应的20%，但往往与比药物上可预测的不良反应，产生更高的医疗费用。
免疫不良反应可根据免疫细胞的参与程度分为B细胞介导的（即抗体介导的，I-Ⅲ型）和T细胞介导的（即迟发性超敏反应，Gell-CoombsⅣ型）反应。
A类ADRs被认为是可预测的，B型ADRs不可预测；然而，最近科学研究的进展使预测和预防某些IM-ADRs成为可能。
免疫介导药物不良反应
(Immune-MediatedAdverse
drugreactions(IM-ADRs))
IM-ADRs分类
1.即时不良反应：在给药后一小时内发生的药物反应称为即时不良反应。这些反应可包括与剂量无关的IgE介导的肥大细胞反应，其最严重的形式表现为以心血管衰竭、气道收缩、血管水肿和荨麻疹为特征的过敏反应，以及与剂量相关的非IgE介导的肥大细胞反应。非IgE介导的反应与IgE介导的症状相似，但在发病和重复性方面不一致，且不随时间而加重。
2.过敏性药物反应：最常见的表现是轻微迟发性皮肤反应，包括荨麻疹和黄斑部外胚层。
3.SADRs：最严重的IM-ADRs被归类为SADRs，这通常有多器官参与，并构成三大T细胞介导的综合征。这些SADRs包括药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）、急性全身性脓疱病和史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)/中毒性表皮坏死。多种药物与SADRs有关，最常见的药物包括别嘌呤醇、芳香抗惊厥药、抗菌药、抗逆转录病毒药物和奥昔康非甾体抗炎药。
Stevens-Johnson综合征及
中毒性表皮坏死松解症
SJS是最严重的SADRs，致死率为50%。SJS/TEN在携带特定I类HLA等位基因的患者中增加，在潜在的共患病和药物接触（如艾滋病、癌症和系统性红斑狼疮）的患者中也可能增加。临床特征包括发烧和咽喉痛的症状和眼睛（黏膜受累），其次是水泡形成、表皮坏死和脱落，并且通常次要内部器官受累。黏膜受累和表皮全层坏死是SJS/TEN的典型病理特征。
SJS/TEN主要通过体表面积（TBSA）诊断，其中SJS被诊断为受影响的TBSA小于10%，SJS/TEN，10%~30%，TEN超过30%。
对SCARs的治疗包括一项治疗指南，强调现有循证治疗的不足。全身皮质激素仍然是主要治疗手段。拮抗SJS的发病机制可能有治疗前途，如TCR或颗粒素。由于颗粒素是角质形成细胞死亡和SJS/TEN严重程度的主要介质，血清颗粒素水平可能是一个有用的预后指标，也是一个潜在的药物靶点。
嗜酸性粒细胞增多和
全身症状的药物反应
与SJS/TEN相比，DRESS呈现出无皮肤脱离和黏膜受累的现象。DRESS的死亡率约为10%，症状和随后的并发症可能类似病毒性疾病，包括淋巴结病、肺炎、脑炎、心肌炎和肾炎。DRESS的特征是发热、血液学异常(例如嗜酸性粒细胞增多，非典型淋巴细胞增多症），内部器官受累，以及不同严重程度的非特异性皮疹。DRESS通常发生在用药2~8周，长期自身免疫后遗症是常见的，包括1型糖尿病、甲状腺炎和SLE。
其他IM-ADRs
其他细胞介导的延迟ADR包括对阿巴卡韦的超敏反应（HSR），发生于开始阿巴卡韦治疗后6周内，见于5%~8%患者。阿巴卡韦HSR的特征在于：发热、不适、胃肠道和呼吸症状以及全身性皮疹。
IM-ADRs也可以表现为器官特异性表现，如胰腺炎和药物性肝损伤(DILI)。DILI可导致危及生命的肝衰竭，占欧洲和美国急性肝衰竭病例的7%~15%。
粒细胞缺乏症是一种严重的、危及生命的白细胞数量的减少，并可通过抗甲状腺药物以HLA依赖的方式诱发。
多形性红斑（EMM）严重隆起性病变的大疱性障碍，通常影响不到10%TBSA。这种疾病可以模仿SJS/TEN，但其不同之处在于EMM与感染原因有关，如单纯疱疹病毒（HSV）和肺炎支原体，而不是药物接触。
最近批准的免疫检查点抑制剂ipilimumab、nivolumab和pbrobrolizumab观察到了新出现的IM-ADRs。
观察到多达50%的患者(通常在治疗3~6个月后)出现了轻微的免疫反应，但越来越多的严重的IM-ADRs，如致命性心肌炎，与这些药物相关。检查点抑制剂诱导的IM-ADRs严重程度与改善的肿瘤缓解和患者生存相关，强调需要对这些毒性进行管理，以最大限度地提高药物效益。
使用免疫遗传相关分析
预测IM-ADRs
HLA基因组变异
HLA筛选已为免疫介导的疾病和IM-ADR预防策略提供了依据。HLA等位基因是高度多态的，具有超过个I类和个II类分子链变体，与肽结合的凹槽具最大的变异性。
HLA系统调节免疫应答，每个HLA分子的氨基酸序列决定T淋巴细胞的肽结合和抗原呈递。
Ⅰ类HLA分子(HLA-A、-B和-C)存在于所有有核细胞上，并激活CD8细胞毒性淋巴细胞。II类HLA分子(HLA-DP、-DQ和-DR)仅存在于抗原提呈细胞，如B细胞、树突状细胞、巨噬细胞和活化的CD4辅助T淋巴细胞上。HLA等位基因关联不仅具有临床预测和诊断IM-ADRs的潜力，而且为免疫病理研究提供了有价值的见解。
HLA等位基因与IM-ADRs的关联
HLA相关IM-ADRs最早的例子之一是与阿巴卡韦的超敏反应（HSR），观察到它与HLA-B?57:01有很强的关联。
随后HLA-B?15:02被发现和carbamazepine（卡马西平）诱导SJS相关。基本上卡马西平诱导SJS患者%检测到了HLA-B?15:02。HLA-B?15:21，HLA-B?15:08，HLA-B?15:11也被报道和卡马西平诱导SJS相关。
卡马西平与多种IM-ADR表型相关，包括SJS/TEN、Maculopular红斑和DRESS。
更多信息可以参考下表
IM-ADRs相关遗传研究面临的挑战
这些反应的低发病率使得前瞻性研究变得困难，并需要临床网络来推动研究、实施和制定基于证据的治疗指南。
新出现的数据表明HLA变异与其他基因组变异之间的相互作用，在IM-ADR的发展中起着关键作用。这既是对IM-ADR研究的挑战，也是了解免疫发病机制和发现非HLA生物标志物的机会。例如，苯妥英相关DRESS与HLA-B?15：02相关，但CYP2C9功能缺失等位基因也会增加。这些等位基因减少了药物代谢的活性，CYP2C9主要负责苯妥英的代谢。类似地，CYP2B6不良代谢者基因型和多个HLA等位基因均已关联奈韦拉平诱导的DRESS。
奈韦拉平引起的Sjs/TEN发病受HLA-C?04：01与内质网氨基肽酶2基因(ERAP2)变异的相互作用影响。
未来研究基因组对IM-ADRs的影响，将需要考虑非HLA变异。最近的一项研究还阐明了TCR可变β链使用中HLA相关形成的性别偏见，表明今后的研究和对以往研究的回顾都应考虑按性别划分的HLA关联。
HLA区域的高度多态性给HLA的分型带来了技术上的困难，直接对HLA基因座进行足够分辨率的测序需要花费大量的费用和专业知识。
快速可用的单等位基因检测可用于HLA-B?57：01，包括序列特异性寡核苷酸检测、定量聚合酶链反应（qPCR）和单克隆抗体检测（B17血清型等位基因的鉴定：HLA-B?57:01，HLA-B?57:02,HLA-B?57:03,HLAB?58:01需要确证试验和其他试验）
因此，HLA等位基因常常是从SNP级数据中推断出来的，这是由于GWAS数据提供，虽然准确率很高(高达98%)，但由于II类等位基因和不同种族群体的准确度降低，使得临床实践中无法实现。
在非白种人人群中，准确性的降低，突出了HLA等位基因的参考panel的局限性，以及在不同人群中积累免疫基因组数据的必要性。
IM-ADRs：免疫介导的
药物毒性潜在机制
1.药物共价结合在APC细胞递呈的多肽上，然后递呈给HLA分子，触发T细胞反应；
2.药物直接结合HLA分子，形成免疫复合物，无需抗原递呈；
3.药物和自身肽非共价键结合，递呈给HLA引起免疫反应。
IM-ADRs：免疫介导的
药物毒性病理过程
SJS/TEN
SJS/TEN病理主要涉及表皮。药物可能与角质形成细胞上的HLA蛋白相互作用，所述角质形成细胞充当活性CD8+细胞毒性T细胞的APC。药物特异性CD8+细胞毒性T细胞聚集在水泡内，释放穿孔素和颗粒酶B，杀死角质形成细胞。CD8+T细胞、NK细胞和NKT细胞也被触发分泌颗粒素，它是细胞毒性的，杀死角质细胞死亡。
DRESS
DRESS主要涉及真皮。DRESS的特点是淋巴细胞浸润到真皮，释放肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ。DRESS也与人类疱疹病毒的复制有关，而疱疹病毒在发病机制中的作用尚不清楚。
预防IM-ADRs的临床实践
免疫药理学生物标志物的临床应用包括：
1.先验排除潜在过敏患者；
2.重新分类先前认为过敏的患者；
3.以及鉴定从脱敏程序中获得潜在好处的患者。
HLA等位基因已成为潜在的免疫药理学生物标志物，用于预防以前无法预测的免疫介导的疾病。预测药物IM-ADRs的等位基因可能补充了体内生物标志物(如皮肤测试)的有限的临床用途，皮肤测试这对于大多数药物过敏原来说是不可用的，而且其结果预测价值不明确。HLA等位基因现在被用于指导药物治疗和预防IM-ADRs，将个性化用药推向现实。
结语
集成组学方法驱动IM-ADR的精准医学。组学方法包括链接基因组、表观基因组、转录组、代谢产物和其他生物数据。综合利用这些数据评估疾病风险，促进快速和准确的诊断，并预测治疗干预的安全性和有效性。
参考文献：JasonH.Karnes，etal.ApplicationsofImmunopharmacogenomics:Predicting,Preventing,andUnderstandingImmune-MediatedAdverseDrugReactions，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol..59:10.1–10.24
作者：挑食的免疫喵来源：闲谈Immunology
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