临床指南
EASL急性(爆发性)肝衰竭治疗临床实践指南（下）
姚勤伟译；孟庆华审校
(欧洲肝病研究协会;EASLClinicalPracticalGuidelinesonthemanagementofacute(fulminant)liverfailure.JournalofHepatologyvol.66j–)
器官针对性治疗
心血管疾病的治疗
多数ALF或严重ALI的患者发生降低有效中心血容量的血管舒张。早期出现高乳酸血症可能是容量耗竭的结果，对适当的容积负荷有反应。此后，持续的高乳酸血症可能反映基础肝功能衰竭的严重程度；肝脏不能代谢掉因交感神经兴奋及有氧糖酵解加速而增加的乳酸产物。
除了高乳酸血症，如果在最初的临床检查中未发现心肺疾病的证据(例如，颈静脉压不升高），患者有靶器官功能障碍的证据(外周低灌注、酸中毒、少尿或肾功能衰竭)，那么很有可能他们存在容量不足，将会对适当的补液治疗有反应。几乎没有证据支持使用任何特定的液体作为ALF患者的容量负荷。然而，一般的重症医学文献支持晶体液而不是胶体液的使用。应该以生化指标和临床情况指导液体选择；生理盐水可能是有效的。应该避免高氯血症，因为它与肾功能衰竭和其他并发症的发生风险增加有关。如果需要可以使用乳酸林格液(注意低渗的风险)或平衡盐溶液来进行进一步的晶体液补充。平衡盐溶液是经过碳酸氢盐或醋酸盐缓冲的。虽然大多数肝硬化患者可以代谢醋酸，但是在这种临床背景下那些严重超急性或急性ALF患者可能有代谢能力下降的风险。白蛋白对ALF患者的作用还没有研究过。生理盐水与白蛋白液评价(SAFE)研究中的亚组事后分析提示对严重脓毒症和感染性休克有益，但对于创伤性脑损伤患者有害。ALF患者应该被认为两组人群的代表表型；在最近的Albios研究中报告在有可能的情况下改善感染性休克结局的趋势。如果在这种情况下使用，白蛋白应该更多的被看做一种药物而不是一种复苏方式。
除了临床评估外，通常还需要其他影像学检查或有创技术来评估容量是否补足。与在高动力循环状态情况下相似，使用中心静脉血氧饱和度(ScvO2)来评估ALF患者的容量状况不合适。即使患者容量不足并对补液有反应，ScvO2也会升高。快速补液刺激的目的是增加心搏量并因此增加心输出量。无论是实时心电图、心脏超声或食管超声检查都能评估心输出量的适当增加；后者只适用于机械通气的患者。有创监测(如肺动脉导管或脉搏轮廓分析)提供对心脏指数的测量。脉搏等值线分析测量容量状态并可以预测对补液治疗的可能反应。机械通气的患者习惯于使用吸气支持评估对容量刺激的可能反应。被动抬腿试验用来评估心输出量对容量负荷的反应性增加，不太适用于严重肝性脑病的情况下。
有相当多的数据表明过多的补液和持续的液体正平衡与许多患者队列中较高的死亡率相关。静脉压升高可以加重组织水肿并造成微循环血流更大的损伤。右心压力升高可能有损于肝静脉的血流并因此影响肝功能和再生、肠道完整性和肾功能。因此，容量过载和容量不足一样都应该尽量避免。
在亚急性肝衰竭或者急性Budd-Chiari综合征引起腹水的患者队列研究中，可能存在腹内压力升高。除了增加肠道功能障碍和AKI的风险外，这还可能会改变对容量负荷的反应，对液体复苏的反应需要单独进行评估。右心压力增高伴有腹水的患者，进一步的液体治疗对心脏指数的影响很可能是有限的或极小的。腹水引流可能改善静脉回流并改善心脏指数。
足够的容量负荷后持续性低血压需要用升压药治疗。考虑到通常临床上ALF时心输出量增加，血管紧张性降低，推荐的初始升压药是去甲肾上腺素，起始剂量为0.05ug/kg/min。如果去甲肾上腺素需求增加到超过0.2-0.3ug/kg/min时应该考虑加上小剂量血管加压素（1-2u/小时）。最近对重症监护室脓毒症患者的队列研究没有显示出加用血管加压素有任何益处。认为血管加压素对ALF的神经系统并发症有害。然而，对特利加压素和去甲肾上腺素的比较研究没有发现颅内压力（ICP）有任何差异。对血管加压素的需求＞0.2ug/kg/min时，应考虑从中心动脉(腋下或股动脉)进行动脉压监测，而不是为了确保精确测量而进行外周动脉置管。合适的血压范围目标争议很大而且基本上没有证据。没有高血压基础的年轻患者，平均动脉压(MAP)60mmHg绰绰有余。在有AKI风险的慢性高血压患者中，有一些证据表明MAP＞75mmHg可能更好。然而,一旦肾脏替代治疗已经建立，没有证据支持保持这个更高的MAP是有益的。此外，其他研究并没有发现这种关联，并且更高MAP目标与药物相关不良事件增加有关。最近关于血压目标的随机试验除了减少高血压患者AKI发生，没有发现高灌注压的好处。那些达到更高MAP患者心房颤动发生率增加。
虽然大多数ALF患者将具有一种高动力循环，一定比例的缺血缺氧性肝炎将有右心和左心功能不全的证据，伴或不伴瓣膜性心脏病。在这种情况下，优化心脏功能需要个性化，根据容量状态和变力需要。应尽量减少右心压力以促进最佳肝静脉回流与有效左室功能。需要升压药如去甲肾上腺素来实现适当的MAP，以确保足够的冠状动脉灌注压。那些有肺动脉高压证据的患者需要针对性的治疗。肺静脉高压或中心容量超负荷者应达到液体负平衡。肺动脉高压患者，控制CO2是必要的，前列腺素和西地那非治疗可能有益。可能需要肺动脉漂浮导管结合心脏超声来优化治疗终点。经常需要正性肌力药，应该考虑多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂如米力农，及随后使用的左西孟旦治疗。ALF患者使用这些药物时剂量需要仔细滴定。起始剂量应该非常低并且不需要单次注射起效。有严重并且可逆的急性心功能不全的患者可能适合体外膜肺氧合（VAECMO）。这只能在有相应专业知识的专业心肝中心进行。此外，缺血缺氧性肝炎是ALF的继发类型，需要解决原发病器官衰竭并设法促进肝脏恢复。不推荐肝移植。
对于升压药抵抗性休克的ALF患者给予生理剂量的氢化可的松是否有益还不清楚。虽然有证据表明使用标准的促肾上腺皮质激素刺激试验进行测试时有超过50%的ALF患者有肾上腺功能障碍，但是还没有死亡研究。一项研究表明使用皮质激素降低升压药物需求并延长死亡时间，或许提供获得适合的肝脏进行移植时间。如果考虑激素治疗，那么潜在的好处可能抵消被脓毒症和病毒感染再活化(如巨细胞病毒和单纯疱疹病毒)的风险增加。如果进行了促肾上腺皮质激素刺激试验，那么超生理反应会导致撤回添加的皮质激素，因为已经有报道称脓毒症休克的患者死亡率增加。来自于Leuven团队的最近数据提供了对危重症肾上腺功能不全的深入研究。也就是增加皮质醇的可利用性似乎是减少肝脏和肾脏分解代谢的次要因素。在危重患者包括ALF患者中可以发现和追踪到多种激素和下丘脑-垂体轴异常。目前对这些措施的意义不够清楚，迄今为止还没有被证明是有益的治疗方法。
来自于美国ALF小组的一项研究显示肌钙蛋白升高预测不良结局，尽管随后的研究没有能重复这一发现。被观察到升高的肌钙蛋白可能代表代谢紊乱与多器官功能衰竭情况下心肌细胞应激。
推荐意见
多数患者在就诊时容量不足，需要晶体液复苏(证据水平II-1，推荐等级1级）;
持续性低血压需要重症监护治疗，在适当的监测技术指导下应用升压药物(证据水平II-3，推荐级别1级）;
去甲肾上腺素是首选的血管加压素(证据水平III，推荐级别1级);
容量超负荷和充盈不足一样有害(证据水平II-2，推荐等级1级);
缺血缺氧性肝炎可能需要考虑使用正性肌力药(证据水平II-3，推荐1级);
文献中还没有定义目标血压(证据水平III，推荐等级2级);
氢化可的松治疗并不能降低死亡率，但确实减少升压药需求（证据水平II-1，
推荐等级1级)。
未来研究考虑
用充血和容量不足的生物标志物精确评估容积状态;
研究以微循环状态为复苏终点与血压相对应;
在ALF和缺血缺氧性肝炎亚组患者中VAECMO的合理利用。
呼吸道治疗
疾病进展至晚期肝性脑病时需要有创气道管理来进行气道保护。对于一小部分ALF患者，缺氧和呼吸衰竭时也可能需要通气支持。因为发生神经功能恶化、误吸和依从性不良的风险很高，应该避免对那些有肝性脑病风险或严重代谢紊乱的患者进行无创通气支持。
考虑到在ALF患者中观察到的脆性血流动力学和脑水肿风险，应采用如专业危重症学会指导的标准插管技术。通常采用短效阿片类和异丙酚类镇静。虽然在患者容量不足的情况下后者有降低血压的可能，但是它在降低大脑的氧代谢率及抗惊厥性能方面对患者有益。通气设置应是保护性的；低潮气量和适当水平的呼气末正压(PEEP)应被用来在低潮气量下保持肺的开放性。应避免高碳酸血症和低碳酸血症，CO2的目标在4.5-5.5kPa(34-41mmHg)之间。潮气量应保持在6ml/kg/理想体重，最大值为8。ALF患者中急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或急性肺损伤的发生率相对少见，似乎并没有促进死亡。气道护理、适当使用物理疗法和患者的体位可以减少呼吸机相关性肺炎的风险。应该采用非定向支气管肺泡灌洗定期留取分泌物并送检培养。
急性呼吸窘迫综合征患者的呼吸机治疗超出了这些指南的范围。但是，在有神经系统并发症风险的ALF患者中，没有证据支持使用高频振荡通气，并且尽管俯卧位通气确实改善氧合和潜在的死亡率，它的使用仍需要详细讨论。使用高水平的PEEP(＞12)时应该进行大脑中动脉多普勒监测传导压力的风险。低氧、高碳酸血症和颅内压增高风险之间的平衡必须是在床边个体化评估的。在一个小型队列中，可能考虑进行静脉-静脉ECMO，只建议在有ALF和ECMO专业知识的中心进行。
对低氧血症的病因评估是很困难的。在有些缺血缺氧性肝炎患者中有肝肺综合征的证据，这应该用泡沫心电图排除。在个别情况下，也可能有肝中毒综合征伴有肺水增多和ARDS的证据。评估肺水可能有助于这些患者的优化治疗。在一些有显著腹水的患者中，腹内高压的存在可能导致显著的低氧，可以通过腹穿少量放腹水来减轻。
推荐意见
标准镇静和肺保护性通气技术应该用于ALF患者(证据水平II-3，推荐等级1级);
避免低碳酸血症和高碳酸血症(证据水平III级，推荐等级1级);
应该常规进行胸部物理治疗并避免呼吸机相关性肺炎(证据水平III，推荐等级1级)。
未来研究考虑
在高度特定患者亚组中应用体外肺支持技术来解决风险效益问题。
胃肠道治疗
应鼓励ALI患者口服营养。严重肝性脑病或厌食症很可能导致摄入卡路里减少。可以考虑置入鼻胃管来促进肠内营养。需要个别评估风险和效益。潜在的风险包括在置管和大量胃储留的情况下引起出血，在肝性脑病进展时有微小的误吸风险。
关于ALF患者营养需求的指南主要是凭经验性的。能量和蛋白质的要求参照其他病因的危重病人群。研究表明标准工具预测的能量需求略有低估。在进行肠内营养期间监测血氨可能有助于确保没有相关的升高。胃排空障碍可以通过放置幽门后喂养管来处理，但是小肠功能衰竭更难诊断。发生肠梗阻和非闭塞性缺血的风险可能是与肠道细菌移位相关。推荐全肠外营养(TPN)的决定应基于基线营养状况和低能量摄入的持续时间。最近的研究没有显示出在重症监护后5-7天前建立TPN有任何好处。ALF患者静息能量消耗增加，这点与其他危重患者相似。临床上这方面不经常测量，但据报道与正常对照组相比要增加18%-30%。早期引入肠内营养将最大限度地减少肌肉的丢失并降低胃肠道出血的风险。欧洲一项ALF患者营养支持的调查显示，33个应答单位中的25个使用肠外营养。脂肪乳看起来是安全的；LCT/MCT乳剂是利用最多的。在一些有显著线粒体功能障碍的患者中，脂质负荷不会被代谢掉并且累积加重肝损伤。当使用大剂量异丙酚作为镇静剂时尤其如此。因此要求在监测肌酸激酶的同时监测血脂情况，目标是将血清甘油三酯控制在＜3.0mmol/l。此外，与正常对照组或脓毒症患者相比，ALF患者释放游离脂肪酸进入内脏循环。报道称ALF患者循环中的氨基酸发生了极大改变，特征是色氨酸及其代谢产物、芳香族含硫氨基酸增加，支链氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸减少。过度输入氨基酸可能加重高氨血症，这是ALF特有的并且诱发脑水肿和颅内高压。这可以通过在肠内和肠外营养期间定期监测血氨加以避免。
在急性和超急性表型患者中有中等程度的胰腺炎风险，如果临床有怀疑，可能需要CT来确定。治疗参照其他重症监护患者。发现重症胰腺炎是急诊肝移植的相对禁忌症。
通常使用质子泵抑制剂（PPI），尽管使用证据的基础是基于发生器官衰竭和凝血功能障碍风险。然而，这应该平衡呼吸机相关肺炎和难辨梭状芽孢杆菌感染的风险。通常建立肠内营养后质子泵抑制剂应停止。
推荐意见
ALF患者静息能量消耗增加。因此，肠内或肠外营养是必要的（证据水平II-3，推荐级别1）；
严重肝性脑病患者避免进行鼻饲(证据水平III，推荐级别1);
实施肠内营养时监测氨(证据水平三级，建议1级);
PPI治疗应与呼吸机相关性肺炎和难辨梭状芽胞杆菌风险相平衡(证据水平II-3，推荐1);
建立肠内营养后考虑停止PPI(证据水平III，推荐等级1)。
未来研究考量
小肠梗阻和衰竭的生物学标记。
代谢管理
ALF经常与电解质和代谢紊乱有关，这在超急性ALF患者中更常见，尤其是有AKI时。低血糖是一个公认的ALF并发症，在发病机制上是多因素的：肝脏葡萄糖摄取增加，肝脏糖酵解和糖异生受损增加，已报道了代偿性肾糖异生衰竭。对乙酰氨基酚诱导的ALF和AKI患者中需要治疗的低血糖发生率(55%)比那些没有AKI的患者(22%)高。低血糖的临床表现可能会与肝性脑病相混淆。因此，ALF患者特别是超急性病例需要经常监测血糖，应每2小时进行快速血糖监测。应该避免快速高糖注射，因为可能引起血管和脑室内明显的渗透压改变，但在治疗紧急低血糖可能是必需的。低血糖可以预测AKI的发生和死亡率增加。高血糖可加剧ICP升高，应避免。输注胰岛素严格的控制血糖在8.3-10mmol/l之间（-mg/dl）可降低危重病患者的死亡率。然而，最近对神经系统危重症患者的荟萃分析提示只有那些用较高血糖值(＞mg/dl；11.1mmol/l)作为胰岛素给药阈值的患者预后才有改善。
低钠血症在ALF患者尤其是超急性病例中也比较常见。既往的数据显示对乙酰氨基酚诱导的ALF患者中32%存在血清钠＜mmol/l。血清钠和ICP之间存在相关性。输注高渗盐水维持血清钠在-mmol/L之间与标准治疗相比，能降低ICP并减少快速注射来治疗持续升高的ICP的需要。在输液的最初36小时还观察到升压药物用量减少。这些数据表明低钠血症应该避免，输注高渗盐水保持相对高钠血症可防止ICP升高。但是，血清钠水平超过mmol/L可能与细胞损伤有关，应避免。因此，液体复苏和高渗盐水输注的目标应该是保持血清钠在-mmol/L之间。血清钠含量的快速变化也应避免，低钠血症纠正的速度与滴速相关，24小时不应超过10mmol/l。观察到NAC在ALF治疗中的益处可能归因于钠负荷的影响。RRT也可以用来纠正低钠血症、促进体液平衡和治疗酸中毒。
酸中毒、循环乳酸增加和碳酸氢盐减少是超急性和急性ALF患者的共同特征，发病机制是多因素的，有全身产生增加和肝脏清除率减少的报道。亚急性ALF综合征时酸中毒较少见，这可能是由于低蛋白血症的碱化作用。酸中毒和乳酸增加都已经被提议作为对乙酰氨基酚诱导的ALF的预后指标。有可能它们在其他形式的超急性肝衰竭中也适用。在乳酸被认为是一种额外的可能预后指标的情况下，RRT也用于大多数患者，因此当治疗ALF或ALI患者时不应该拒绝RRT。
血清磷酸盐、镁、钙和钾离子的改变常见，应根据临床情况加以监测并纠正。低磷血症是预后良好的表现，似乎与肝脏再生有关。但是，需要谨慎的替代治疗来避免与低磷血症有关的潜在的严重器官功能障碍。
推荐意见
严格注意细节并纠正生化异常对于ALF患者是必要的（证据水平III级，推荐等级1级）；
低血糖在ALF患者中常见，与死亡率增加有关，需在避免高血糖的情况下加以纠正(证据水平II-3，推荐级别1级）；
低钠血症对预后不利，应纠正到维持血钠浓度–mmol/l(证据等级II-2，推荐等级1级）；
乳酸升高与产量增加和清除率降低有关，并且还是不良预后的标志。需要RRT纠正酸中毒和代谢紊乱(证据水平II-3，推荐等级1级）。
急性肾损伤和肾脏替代治疗
AKI在ALF患者中很常见。两个最常见的分类以RIFLE和AKIN为代表，但最近被肾脏疾病：改善全球成果(KDIGO)工作组更新了。对有ALF的AKI患者的一种分类被普遍接受将显著提高这种情况下的流行病学和防治研究。最近国际腹水俱乐部提出的关于肝硬化患者AKI诊治的修订共识推荐意见，在很大程度上是基于KDIGO标准。他们对ALF患者的评估将是有保证的，并且与脓毒症和多器官衰竭时的AKI进行比较。
有40%-80%的转诊到三级肝脏中心的ALF患者被分类为有AKI，这与病死率升高和住院时间延长有关。AKI的危险因素包括年龄增加、对乙酰氨基酚诱导的ALF、低血压、出现全身炎症反应综合征(SIRS)和感染。预防AKI的策略包括：纠正低血压、积极治疗感染、避免肾毒性药物并谨慎使用需要注射对比剂的放射检查；在特定临床情况下平衡放射对比剂和氨基糖苷类药物的风险和受益。
在ALF的情况下，进行RRT的时机有可能引起这些患者治疗中涉及的专业组的冲突。通常在尿毒症、液体超负荷和高钾血症的情况下开始RRT。但是在ALF时，RRT可能用于治疗酸中毒、高氨血症和钠平衡失调、促进体温和代谢的控制，因此称为肝脏或代谢替代疗法更合适。Slack等人已经证明在肌酐清除率与氨清除率之间存在明显的相关性。因此，在有显著升高的血氨和/或进展的肝性脑病的ALF患者中应该早期考虑使用RRT。
连续RRT模式相对于间歇透析是首选。这些疗法避免了与间歇性透析相关的代谢和血流动力学的大波动，这种波动可能引起ICP升高。不含乳酸盐的缓冲液加速酸中毒的纠正。透析时的抗凝是许多争论的主题；选项包括无抗凝、前列环素和枸橼酸，很少数据推荐哪一种方法对于ALF患者是最安全、最有效的。一些数据表明尽管肝硬化患者可以耐受枸橼酸抗凝，急性和超急性ALF患者可能很难代谢掉枸橼酸盐。如果在ALF患者中使用枸橼酸盐，必需密切监测总钙与离子钙。
在出院时或者肝移植之后大多数伴有AKI的ALF患者的肾功能都会完全恢复。对乙酰氨基酚诱导的ALF肾功能完全恢复的预后因素包括：女性、第三天的MELD评分低、入院时低血压和AKI级别低。发生在一些对乙酰氨基酚过量没有ALF的单独肾衰竭患者通常可以安排间断透析治疗。
推荐意见
对于持续性高氨血症、治疗低钠血症和其他代谢异常、液体平衡和潜在的温度控制应该早期考虑体外支持(RRT)(证据水平III级，推荐级别1级);
RRT管路抗凝治疗仍是一个有争议的问题，如果是使用枸橼酸抗凝应密切监测代谢状况(证据水平II-2，推荐级别1级);
发生ALF的危重症患者应该选择持续性肾脏替代治疗而不是间断血液透析（证据水平III级，推荐等级1）。
未来研究考量
体外支持治疗时的监测和抗凝;
开始RRT的合适指征;
预测AKI恢复的生物学标记物。
凝血：监测和治疗
凝血紊乱是ALF一个重要的诊断组成。快速变化的PT或INR具有特征性和重要预后价值。血小板减少、循环中促凝和抗凝蛋白减少以及PAI-1增加(有利于纤溶)在ALF患者中都很常见。但是，这种异常的凝血状态不能被理解为出血风险增加。近期对ALF患者凝血异常的深入分析提示大多数患者有止血的再平衡；尽管测量INR或PT延长和显著比例的高凝，大多数患者具有“正常的凝血状态”。这与ALF患者内源性肝素、促凝因子的微粒、血管假性血友病因子和Ⅷ因子的显著增加，促凝和抗凝因子以及“年轻的”更有活性的血小板释放有关。这些变化中其中一些可能具有预后价值，但令人惊讶的是超急性和其他病因的ALF之间似乎没有任何显著性差异。对于ALF患者的凝血功能监测除了逐渐成为标准辅助检测的血栓弹性技术外，还需要标准和延伸的实验室技术(凝血酶生成，凝血因子VIII等）。
这种平衡的凝血状态巩固了预防性纠正凝血状态或血小板水平是不必要的推荐意见。相反，它可能会对ALF患者的预后产生负面影响并增加血栓形成的风险或输血相关急性肺损伤。可以说只有两种情况下需要积极处理凝血和血小板。首先，置入ICP监测需要输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀和血小板取决于对凝血的初步评估，在神经外科专家团队的指导下进行。有人建议在置入ICP监测之前预防性使用重组凝血因子VIIa，但没有证据表明死亡率和潜在的重大血栓形成风险下降。其次，大量活动性出血时必须纠正凝血和血小板减少症并采取局部措施处理出血源。虽然没有在特定ALF情况下的指征，但是似乎有理由通过起始剂量25-50mg/kg体重浓度下输注纤维蛋白原将血浆纤维蛋白原水平升至1.5-2g/l，将血小板计数升至＞60,/uL。在这种情况下还应该考虑额外的支持疗法如氨甲环酸使用。
虽然严重心肺功能衰竭或蛛网膜下腔出血的情况下可能要考虑调整，通常认为血红蛋白的适宜水平是大于7g/dl。
推荐意见
不支持常规使用新鲜冰冻血浆和其他凝血因子，应该限定特定情况下使用，例如置入ICP监测时或者活动性出血的情况下(证据水平II-3，推荐等级1);
输血指征为血红蛋白7g/l(证据水平II-2，推荐等级1);
在每日回顾中应考虑静脉血栓的预防(证据水平III，推荐等级1)。
未来研究考量
抗凝在改善微循环及降低肝损伤中的作用；
对凝血紊乱和ALF危重患者的进一步理解和治疗监测点；
ALF情况下的血栓并发症风险及适宜的治疗干预。
脓毒症、炎症和抗炎治疗
细菌、真菌和病毒感染：发病率、时间和性质
ALF患者发生感染、脓毒症和脓毒症休克的风险增加。虽然最近的数据显示菌血症并不是死亡的独立预测因素，但是感染性并发症是ALF患者死亡的主要原因。严重的、未经治疗的感染可以阻止肝移植或使术后过程复杂化。ALF患者有多种免疫学改变及对有创器官支持或监测的需求增加，这些有助于多耐药细菌的定植与院内感染脓毒症的发生。60%-80%的患者记录有细菌感染，最常见的是肺炎（50%），泌尿系感染（22%），静脉导管相关的菌血症（12%）和自发性菌血症(16%)。格兰阴性肠杆菌和格兰阳性球菌是最常见分离出的病原菌。最近的数据表明现在发生在入院后(平均10天，早先的研究中为3天)的感染如菌血症，格兰阴性菌比革兰氏阳性菌更常见。此外，最近的出版物强调耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌感染频率高。以念珠菌感染为主的真菌感染发生在约1/3需要长期重症监护的ALF患者中。这些患者常并发有细菌感染。病毒感染与巨细胞病毒再激活在危重患者中常见，很可能出现在ALF，尽管文献报道不多。
绝对注意洗手，护理外来的监测设备，如导尿管、静脉和动脉置管及适当的气管插管非常重要。当进行置管时应该严格无菌操作。
感染的诊断
ALF患者的感染诊断很难；临床特征是非特异性的，化验如C反应蛋白和降钙素原的测量常常对诊断无益。对于ALF患者临床要对感染保持高度怀疑。常规的微生物学监测可早期发现和治疗感染。当有临床指征时，应该承认并经常筛查血液、尿液和适当的标本进行培养。HE和SIRS评分＞2是菌血症、意识状态恶化、不明原因的发热和白细胞增多(特别是对乙酰氨基酚中毒的患者)的重要预测因子，可能代表感染的发生。肝昏迷程度初始改善后再恶化、对抗生素无效的发热、肾功能衰竭和白细胞计数明显升高应立即对真菌、细菌或病毒感染进行积极调查。这一点对于已经使用广谱抗生素的患者尤其重要。应该利用真菌感染的生物标志物，同时认识到它们的高假阳性率，但是出现假阴性结果的风险低。
治疗与预防和感染控制标准
广谱抗生素一般用于治疗常见病原微生物，如葡萄球菌属、链球菌属或革兰氏阴性杆菌。对有SIRS症状、难治性低血压或不明原因的肝性脑病进展的ALF患者应给予经验性广谱抗生素治疗。
预防性注射抗生素治疗减少了一部分ALF患者的感染率。然而，没有被证明有生存效益。使用不可吸收抗生素和注射抗生素进行选择性肠道净化也不会影响生存。据报道，感染和SIRS与肝性脑病进展之间存在关系，减少感染和SIRS可能会降低ICP。但是，没有对照试验证实预防性使用抗菌药物减少肝性脑病进展或发生ICP升高的可能性。因此，没有足够的数据支持ALF患者中普遍预防性使用抗生素。推荐给那些超级紧急肝移植患者经验性的抗生素治疗，因为感染和脓毒症的发展可能使其被从移植名单中剔除。
围绕抗菌药物选择的决定应基于对当地病原微生物数据的了解。
SIRS与器官衰竭的关系
ALF与动态免疫功能紊乱有关。相对全身性促炎和抗炎之间免疫状况平衡的改变可能导致ALF患者的器官衰竭和死亡，不论病因如何。任何类型的损害引起的肝损伤导致：先天免疫系统激活、巨噬细胞的功能改变、中性粒细胞功能受损、补体系统初始激活(此后补体水平明显降低)、功能性免疫不全麻痹造成的吞噬调理作用受损。肝细胞死亡导致炎症介质释放，这可能与病原体清除和组织再生有关。然而，它们也可能与调节和传导进一步组织损伤有关。局部组织损伤和炎症反应与趋化介质和炎症细胞因子的“溢出”现象有关，随后导致单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的募集。这些细胞分泌血管活性物质激活血小板和凝血级联反应，在微循环衰竭与血栓形成的同时进一步增加血管通透性，这一过程导致SIRS。损伤相关分子模式例如来自于受伤的肝细胞的HMGB1的释放，也可能有助于SIRS的发生。SIRS导致进一步加重组织损伤的血管通透性增加的恶性循环。随着时间的推移，天平倾向抗炎反应，这与免疫抑制、反复感染、脓毒症以及死亡有关。
SIRS不依赖于感染，似乎与肝性脑病恶化有关，降低移植的机会，使预后更差。在一个时间进程研究表明，与存活的患者相比，严重对乙酰氨基酚诱导的肝中毒死亡的患者SIRS的出现更早，幅度更大。同样，SIRS的发生先于器官衰竭，SIRS评分增高与SOFA评分增加和死亡风险有关。
感染和SIRS之间有关联。早期研究表明感染的患者更容易发生SIRS，其生理障碍的程度大于未感染患者，尽管最近的出版物对此有质疑。动脉乳酸水平与SOFA评分和SIRS组分数量相关。因为影响脑血流量并激活大脑炎症，炎症在重度肝性脑病和ICP升高的发病机制中也起协同作用。预后较差的患者的炎症指标、动脉血氨和CBF较高，TNF-α水平与CBF相关。动物模型中大脑炎症的抑制引起脑含水量减少并降低ICP。
ALF潜在的生物标记：细胞因子、HLA-DR和细胞死亡血清标记物
仍然需要确定能用于随访和以后的ALF特异性和动态的生物标记物。HLA-DR的表达与细胞凋亡标志物被认为是ALF的生物标记物。与健康志愿者或慢性肝病患者相比，ALF患者的单核细胞HLA-DR表达百分比较低。它和炎症和凝血标志物一样，与INR、血乳酸、PH和肝性脑病水平及预后不良有关。对半胱氨酸蛋白酶裂解和未裂解的细胞角蛋白18的测量是肝功能障碍的严重脓毒症患者存活的早期因子。与那些需要移植或死亡的患者相比，自然恢复的ALF患者显示出半胱氨酸蛋白酶激活水平显著增高。活化的巨噬细胞分泌的乙酰化HMGB1也有助于预测。
推荐意见
预防性使用抗生素、不可吸收抗生素以及抗真菌药物尚未被证明能提高ALF患者的生存率(证据等级II-2，推荐1级);
所有ALF患者都应定期进行监测培养(证据等级III级，推荐等级1);
当出现肝性脑病进展、感染的临床症状或SIRS的因素时应早期进行抗感染治疗(证据水平II-3，推荐1级);
长期重症监护支持多器官功能衰竭的危重病人在生物标志物指导下应考虑抗真菌治疗(证据水平II-3，推荐等级1）。
未来研究考量
炎症标志物与肝脏功能的生化和功能性标志物的整合;
鉴别感染和炎症的生物标记物;
医院内脓毒症的免疫调节疗法。
ALF时的大脑
神经系统临床表现
肝性脑病是ALF的基本表现，其特点是意识水平降低和神经传导的改变。肝性脑病往往有波动，可能从轻度意识障碍进展到深昏迷。其他的表现包括头痛、呕吐、扑翼样震颤、兴奋、反射亢进和阵挛。肝性脑病的诊断是临床诊断，需要排除其他神经系统异常的原因(如低血糖、高碳酸血症、非惊厥性癫痫发作、中风，脑炎、镇静剂效果和其他的原因）。ALF的一个特点是发生临床上显著的脑水肿和颅内高压(ICH)。在进展到3级或4级昏迷的患者中，这些可以表现为动脉血压高、心动过缓、瞳孔散大。肝性脑病的进程受肝衰竭的结局和表型的支配，通常与肝功能其他参数的演变平行。可能加重神经系统结果的其他因素是共存的感染或存在伴其他器官衰竭的无菌性炎症。
轻度脑病患者的治疗原则
强制性的定期临床和主要神经学检查是为了早期发现肝性脑病和进展为重度脑病的症状(3级和4级）。患者应安置在安静的环境中进行定期监测并治疗其他参数，特别注意先前讨论过的血清钠。虽然降氨策略可能有益，肝性脑病的传统治疗(乳果糖和利福昔明）在ALF中没有证据基础。乳果糖可能与肠梗阻和肠扩张风险增加有关。
格拉斯哥昏迷评分(GCS)改变患者的治疗
一旦患者进展至3级肝性脑病，在移植中心一般的做法就是气管插管和机械通气；保护气道、预防误吸并提供更安全的呼吸道护理的措施。在ALF及其治疗的情况下，3级昏迷不再定义为肝性扑翼样震颤而是有明显的兴奋并常常有攻击行为伴GCS降低(GCS评分通常为E1-2、V3-4和M4）。进展到4级昏迷伴随着GCS显著降低(E1，V1-2和M1-3）。机械通气治疗，特别是与大脑保护有关，包括：减少肺气压伤的风险、目标二氧化碳分压(PaCO2)4.5-5.5kPa（34-42mmHg）、使用丙泊酚作为镇静剂。这可以防止ICH和减少癫痫发作的风险。应该添加短效阿片类制剂以提供足够的镇痛。在涉及到癫痫活动的情况下，应该采取脑电图监测并使用抗癫痫药物，但是没有必要预防性使用抗癫痫药物。苯妥英是传统药物选择；然而，无肝毒性风险并且更容易达到治疗水平的药物如左乙拉西坦或拉科酰胺现在利用更频繁。
颅内高压
引起脑出血的脑水肿是ALF的一种典型的肝性脑病并发症。虽然近期脑出血的发病率有所下降，它仍有可能影响1/3进展到3或4级肝性脑病的患者。脑出血的高危人群是超急性和急性表型的患者，发生黄疸到脑病的时间间隔更短，年龄较轻(可能与颅骨内自由空间减少有关)、肾损害(与血氨增加和炎症表型有关)和需要正性肌力药物支持(通常具有炎性表型）。持续升高的动脉血氨(＞umol/L)水平，尤其是在最初的治疗后，也表明ICH的风险增加而血氨值降低代表风险较低。临床检查中定义的体征(瞳孔散大、固定或对光反射迟钝及持续性高血压)对于预测ICP的变化不够敏感。脑成像可能更可靠，但CT扫描对于现症的脑出血相对不敏感，搬动严重肝性脑病的患者会导致ICP急剧升高。因此，不推荐CT扫描用于监测脑水肿，仅用于诊断颅内出血或脑疝伴无灌注时。
ICP监测提供测量和监测ICP的金标准，并因此治疗压力急剧升高，但是，它的使用似乎并不改变患者的结局并且伴有临床风险，因为颅内出血合并脑水肿会导致明显的发病率和死亡率。因此，置入ICP监测装置仍然是一个激烈争论的问题，它仅用于具有ICH高危的患者和在ALF治疗中有大量神经外科经验的中心。
已经有几种无创技术被提出来用于估计ICP，但都很复杂，并且表现出相当的“批内和批间分析”变异。脑血流的变化反映脑循环的缺血和血管扩张及流动阻力，随着ICP的增加，可以应用大脑中动脉多普勒进行评估。脑血流量的增加通常先于颅内压升高。通过监测逆向颈静脉氧饱和度可以获得间接数据：值超过80%通常表示充血而低于55%则相对缺血。后者提示一种情况就是大脑氧耗过多是由于癫痫样活动(需求增加)或供应不足（过度通气和低碳酸血症、血压或心脏指数不足）。根据最近的报道，视神经深度测量也代表ICP。
颅内压增高的治疗选择
一般措施包括头部抬高30度、避免发热、低血糖或高血糖、维持血清钠在-mmol/L。ICP监测的患者，压力应该维持在20-25mmHg以下。平均动脉压和ICP（大脑灌注压，CPP）之间的差异应保持在50mmHg以上。然而，在所有这些临床情况下，必须实施个性化治疗，因为MAP的增加通常与CBF增加有关，因此也影响ICP。作为结果，已经有持续低CPP的幸存者的报道。
ICP持续不断的急剧升高(＞25mmHg）或出现临床症状时，除了确保理想的镇静状态，应该快速注射高渗盐水治疗(毫升，2.7%；20毫升，30%)或静脉注射甘露醇（毫升，20%），给药时间超过20分钟。在耐药的情况下，可能需要短期的过度通气，降低动脉PaCO2到25-30mmHg。不推荐使用类固醇激素。至关重要的是将血清渗透压维持在mOsmol以下，经常需要RRT来促进这些。
在患者有脑充血并且甘露醇和高渗盐水后有持续ICH征象的情况下，可能会考虑快速静脉注射消炎痛(0.5mg/kg)。L-鸟氨酸L-精氨酸未显示出有益。对于未控制的ICH亚低温可能是有效的，但其他危重病治疗文献报告说，虽然低温降低了ICP但是对死亡率没有有利影响。对于那些具有毁灭性和医疗难以控制的脑出血被认为没有自然存活机会的患者来说，肝切除术作为一种肝移植过渡性程序，具有理论上的可能性。
推荐意见
轻度脑病患者应经常评估脑病恶化的迹象(证据水平III，推荐等级1级);
对于3级或4级脑病患者应该气管插管以提供一个安全的环境并预防误吸。应该定期评估颅内高压的体征(证据水平III，推荐等级1级);
经颅多谱勒是一种有效的无创监测方法(证据水平II-3，推荐级别1级);
在进展至3-4级昏迷、进行了气管插管和机械通气并且被认为ICH高危的这部分高度选择性病人群中应考虑侵入性颅内压监测。基于超过一个或伴随以下指征：(a）年轻患者急性或超急性发病；(b）血氨水平超过-umol/L在经过初始治疗措施后没有下降(RRT和液体);(C）肾损害以及(D）使用升压药物(＞0.1ug/kg/min）（证据水平II-3，推荐级别1）。
在ICP急剧升高时应给予甘露醇或高渗盐水并考虑短期过度通气（监测逆向颈
静脉氧饱和度(证据水平II-3，推荐级别1);
以避免过分过度通气和脑缺血缺氧的风险）。ICH无法控制情况下可以考虑亚
低温和消炎痛，后者只适用于脑血流充血的情况下(证据水平II-2，推荐1级）。
未来研究考虑
开发和验证准确的无创性ICP评估；
炎症与大脑刺激的关系；
大脑炎症调节剂有待研究。
人工肝和生物型人工肝装置
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