糖尿病与动脉硬化均为心脑血管事件、外周血管疾病、肾功能降低及全因死亡的危险因素。同时，近年研究发现糖尿病与动脉硬化相关。一方面，糖尿病前期及糖尿病患者的脉搏波传导速度均高于同龄、同性别的正常人群；另一方面，也有研究发现脉搏波传导速度升高是糖尿病新发的危险因素，并认为糖尿病和大动脉硬化的关联有可能是双向的。以往糖尿病与大动脉硬化关联的研究多为横断面研究。少数队列也仅单向分析了糖尿病对动脉硬化或者动脉硬化对糖尿病发病的影响。
年12月4日，美国宾州州立大学高翔教授和中国开滦研究总负责人吴寿岭教授团队在CirculationResearch杂志上发表题为ArterialStiffnessPrecedingDiabetes:ALongitudinalStudy的文章。该研究发现：当采用臂-踝脉搏波传导速度（baPWV，brachial-anklePulseWaveVelocity）为动脉硬化的测量指数时，动脉硬化与新发糖尿病的风险增加相关，并且baPWV的增加发生在空腹血糖(FBG,FastingBloodGlucose)升高之前。
本研究是基于中国人群的前瞻性队列研究。研究人员将例参加开滦研究且于-年期间接受baPWV检测者作为观察对象，并进而排除有糖尿病史、心脑血管疾病病史及慢性肾病病史者。因此，最终分析包括例观察对象。在基线baPWV和新发糖尿病的研究中，作者根据基线baPWV将观察对象分为三组：cm/s为理想动脉组，≤baPWVcm/s为边缘动脉硬化组，≥cm/s为动脉硬化组，并利用Cox比例风险回归模型进行分析。
在进一步研究中，研究人员对在-年期间接受两次FBG及两次baPWV检测的例观察对象进行交叉滞后路径分析，探究baPWV与FBG的时间顺序关系。重复进行baPWV和FBG检测的观察对象构成了典型的交叉滞后结构方程设计（图1）。由于baPWV值与FBG值的量纲存在显著差异，结构方程中将baPWV和FBG的测量值标准化为均值为0，标准差为1的标准化值。该设计同时测量基线FBG（FBG1）对随访的baPWV（baPWV2）（β1）和基线baPWV（baPWV1）对随访的FBG（FBG2）（β2）的效应大小，并根据自回归效应进行调整。在进行交叉滞后分析之前，采用协方差分析对基线和随访baPWV和FBG进行了对年龄、性别、平均动脉压、心率、FBG、超敏C反应蛋白、尿酸、肾小球滤过率、腰围、体质量指数、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、吸烟习惯、饮酒情况、降脂药物、降压药物使用情况以及随访时间（年）进行调整。此外，研究人员还计算了baPWV和FBG的年变化量，FBG年变化=(FBG2-FBG1)/随访时间。baPWV年变化=(baPWV2-baPWV1)/随访时间，重新进行上述交叉滞后模型分析。采用错误发现率（falsediscoveryrate,FDR）估计对两条路径的P值进行校正。β1和β2用t检验进行统计学差异分析。
图1.交叉滞后版面图
观察人群平均基线年龄为48.3±12.0岁，其中男性人群占65.2%。我们发现，在平均3.72年的随访中，新发糖尿病者例（图2）。随着baPWV升高，糖尿病的发生风险逐渐增高，边缘动脉硬化组和动脉硬化组糖尿病的发生风险分别是理想血管组的1.59倍（95%CI:1.34-1.88）和2.11倍（95%CI:1.71-2.61）。相较于其他动脉硬化对糖尿病影响的研究，虽采用了不同的动脉硬化测量方法，例如中心动脉压、外周脉压、增强指数（augmentationindex），但均与我们的结论一致。
图2.不同baPWV分组中糖尿病发病情况
交叉滞后路径分析的平均随访时间为4.53年。校正混杂因素及随访时间后，基线FBG对随访baPWV的标准回归系数β1为0.00（P=0.50），而基线baPWV对随访FBG的标准回归系数β2为0.09（P=0.），β1和β2检验具有统计学差异（P0.01）。使用年变化量得到的结果与主要结果相似。从基线baPWV到随访的FBG的路径效应明显强于从基线FBG到随访的baPWV的路径效应。这表明动脉硬化与糖尿病之间的关联可能是单向的，即baPWV的变化发生在FBG的变化之前。
图3.baPWV与FBG交叉滞后模型线路图
（注：baPWV1：基线baPWV；baPWV2：随访baPWV；FBG1：基线FBG；FBG2：随访FBG；模型校正了基线年龄、性别、随访间隔时间、平均动脉压、心率、FBG、超敏C反应蛋白、尿酸、肾小球滤过率、腰围、体质量指数、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、吸烟、饮酒、服用降脂药物和降压药；*:P值0.01）虽然本研究发现动脉硬化是糖尿病的危险因素，动脉硬化可能是血糖升高的原因，但机制目前尚不清楚。可能包括以下几个方面。首先，内皮功能损伤可引起毛细血管舒张功能障碍、收缩或稀疏分布，进而引起动脉壁变硬。动脉硬化会导致毛细血管损伤，导致恶性循环。其次，动脉硬化可引起低阻力器官的功能障碍，如胰腺、肝脏、肾脏和大脑。肝脏是一个高流量低阻力的器官，肝脏动脉血流流量约为每g肝脏组织50ml/min。因此，肝脏动脉硬化可导致肝脏损伤。胰腺具有较高的血流供应和较低的血流阻力，每g胰腺组织的动脉血流流量为ml/min。因此我们推测动脉硬化也可能导致胰腺损伤。第三，毛细血管舒张功能障碍或丧失可导致组织灌注减少，包括胰岛素介导的肌肉灌注。这会导致葡萄糖代谢损伤、胰岛素抵抗和FBG升高（图4）。
图4动脉硬化导致血糖升高机制
综上，在这项纳入例观察对象的大型队列研究中，动脉硬化与糖尿病发生的风险相关，动脉硬化程度的增加先于空腹血糖水平的增加。
美国宾州州立大学营养系高翔教授和中国开滦研究总负责人吴寿岭教授为该论文的共同通讯作者，张馨元（博士在读）和郑梦伊（硕士在读）为共同第一作者。
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