导语：这是一例因反复急性胰腺炎发作来诊的青年男性患者。查体发现异常体型，追溯病史发现患者合并高胆红素血症及多种内分泌-代谢异常。与一般的胰腺炎不同，该例患者病因如何考虑，众多合并症如何归纳分析，且看内科大查房抽丝剥茧、剖玄析微。
一、病例摘要
患者，男性，24岁。因「反复上腹胀痛4年余，再发2天」于年1月15日入院。
(一).现病史年7月患者受凉后出现剧烈上腹部胀痛，NRS6-7分，无放射，持续不缓解，体温正常，排便停止、排气减少，无恶心、呕吐等。医院，查：血常规、肝肾胰功、腹部CT平扫（未见报告），考虑：急性胰腺炎（轻症），予禁食水、补液、抑酸、抑酶后症状逐渐缓解。其后在暴饮暴食、季节交替、劳累时，上述症状反复发作，且发作次数逐渐频繁，仅年，就发作5次，每次发作时都伴有胆红素的升高，Tbil30-60μmol/L，间胆为主，其中年7月发作时Tbil最高达μmol/L，Dbil19μmol/L，LDHU/L。医院以急性胰腺炎对症支持治疗后好转，病程3-5天。年1月12日患者无诱因再次发作中上腹持续性胀痛，NRS2-3分，伴恶心、呕吐胃内容物，排气减少，无发热。就诊我院急诊，查：血常规：WBC13.22×/L，NEUT#9.86×/L，HGBg/L，PLT×/L；肝肾胰功：Alb50g/L，ALTU/L，Tbil18.4μmol/L，Dbil3.5μmol/L，LDHU/L，Ca2.51mmol/L，Cr70μmol/L，AMYU/L，LIPU/L；腹盆CT平扫：胰腺体尾密度不均，胰管扩张及胰周渗出，诊断：急性胰腺炎，予禁食水、抑酸、抑酶、补液治疗，腹痛较前好转，为进一步诊治收住院。
自发病以来，否认口腔及外生殖器溃疡、眼干、视物模糊、光过敏、关节肿痛等。患者精神可，睡眠4-5小时/晚，发作间期食欲好，低盐低脂软食，间断排便困难，无便中带血，尿量尿色如常，体重稳定。
(二).既往史
年患者因四肢麻木伴血压升高（约/90mmHg）就诊外院，查：血Ca1.91mmol/L↓，血P2.88mmol/L↑；甲功：TSH5.3mIU/L↑，FT45.27pmol/L↓，PTH.69pg/ml↑；头MRI：垂体右下份信号异常、双侧基底节钙化；基因检测：GNASc.-delp.Alafs。诊断：假性甲状旁腺机能减退症（pseudo-hypoparathyroidism，PHP）1a型备注1、甲减，予碳酸钙Dmg/d、骨化三醇0.5UG/d及左甲状腺素治疗备注2。年7月外院随诊，血压/mmHg；血Ca2.31mmol/L，24hUCa13.58mmol/24h（2.5-7.5mmol/24h）；加用苯磺酸氨氯地平5mgqd，期间患者先后换用3种不同厂商生产苯磺酸氨氯地平，年8月后患者出现皮肤、巩膜黄染，伴尿色变红；查血常规：HGBg/L，PLT71×/L；肝功：TBil.7umol/L，DBil19.0umol/L，LDHU/L。停用氨氯地平并予小剂量地塞米松治疗后好转，复查血常规正常，未再使用降压药。
自幼出现外斜视，先后2次行斜视矫正术，术后仍觉双眼视物不平衡，未再治疗。(三).个人史、婚育史、家族史
家中独子，足月剖宫产，出生体重g，否认新生儿窒息、缺氧缺血性脑病等，头围、身长不详，10月龄可发复音，15月龄可独走，生长发育略缓于同龄。学习成绩较差。无吸烟、饮酒史。未婚未育。
父亲身高cm，母亲身高cm，母亲患高血压，父亲体健。否认父母近亲婚配。祖父因缺血性脑卒中去世，外祖父患高血压病，外祖母患糖尿病。姑母斜视。祖母体健。
(四).入院查体
身高cm，体重75kg，可见脸圆，颈短，胸廓前后径较长，双侧拇指及第1足趾较短，第4、5掌骨较短（如图1）。BP/99mmHg（双侧对称）；BMI25.9Kg/m2；躯干可及散在皮下小硬结，脸圆，颈短，胸廓前后径较长，余心、肺查体无殊；腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下、剑下未及，麦氏点、输尿管点无压痛，Murphy’s征(-)，肠鸣音4次/分。Chvostek征(-)、Trousseau征(-)。
图1.患者面容、胸廓、指趾改变
(五).诊治经过
入院后完善：[常规检查]血常规：WBC4.39×/L，HGBg/L，PLT×/L；RET%1.29%；肝肾胰功:K4.1mmol/L，Ca2.29mmol/L，Alb42g/L，TBil9.4μmol/L，DBil4.7μmol/L，ALT9U/L，Cr72μmol/L，AMY43U/L，LIP74U/L；铁4项:基本正常。血清肿瘤标志物(-)。[炎症指标]hsCRP7.57mg/L，ESR27mm/h；IL-.2pg/ml，TNFα、IL-8、IL-10正常范围。[血液学检查]游离血红蛋白、Rous试验、Ham’s试验、Coombs试验、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）活性均未见异常。[代谢]尿卟胆原、尿卟啉、红细胞游离原卟啉正常范围。[病原学]HBV、HCV、HIV、梅毒、TORCH血清学(-)。[免疫学]免疫球蛋白：IgG6.31g/L；补体正常范围；血清蛋白电泳，血、尿免疫固定电泳未见异常；血清IgG亚类：IgG90mg/L，IgGmg/L，余正常；ANA17项、ANCA(-)。[内分泌]PTH60.5pg/ml；24hUCa4.46mmol/24h，24hUP11.85mmol/24h；25羟维生素D：13.3ng/ml；甲功:T30.66ng/ml↓，余正常。立位RAAS：PRA0.58ng/ml/h↓，AT-II.58pg/ml↑，ALD12.44ng/dl；血甲氧基去甲肾上腺素（NMN）0.9nmo1/L↑，甲氧基肾上腺素（MN）0.2nmo1/L；8AM血皮质醇10.4ng/mL。泌乳素0.9ng/ml↓；雄烯二酮0.32ng/mL↓；DHEASng/ml↓，余性激素水平正常。[影像学]颈部超声：甲状腺右叶高回声区，良性倾向。甲状旁腺超声未见异常。腹部超声：胰腺回声欠均，未见胆囊结石。胰腺增强MRI及MRCP：主胰管近段纤细，胰腺体尾部胰管显示不清；胰腺实质略萎缩，胰腺头体部轮廓略模糊；胆囊饱满，胆囊内液体T1信号增高，未见明确胆囊结石。骨密度测定提示：骨量正常。双手、双足正位相：骨质稀疏，软组织多发钙化。垂体MRI平扫+动态增强：未见明显异常。超声内镜：胰腺炎性改变。
结合患者病史及入院检查，患者胰腺炎诊断明确，但患者查体发现多处躯体畸形，既往有PHP，病程中有间胆升高，血尿，LDH升高等溶血表现，能否用一元论解释？患者的胰腺炎是否与这些消化道外的疾病有关，还是疾病的不同表现？在完善检查的同时，入院后继续按胰腺炎逐渐过渡饮食，至半流食同时补充钙剂、优甲乐补充治疗。1月19日行静脉麻醉下超声内镜后出现吸入性肺炎。予对症、抗生素治疗后好转。
因患者反复胰腺炎发作病因不明，合并多系统病变，提请内科大查房讨论。
二、讨论
放射科丁宁医师：胰腺炎方面：患者年1月12日腹盆CT平扫可见胰腺体尾密度不均，胰管扩张，左肾前筋膜渗出。2月1日腹部增强MRI可见胰腺病变较前好转；胰腺走行形态未见明显异常，增强亦未见明显异常强化。MRCP主胰管近端纤细，胰腺实质略模糊，相对青年男性其胰头略萎缩，但仍符合正常胰腺形态。因此，目前不考虑患者急性胰腺炎与胰腺先天发育、解剖异常相关。
消化内科郑威扬医师：本例患者青年男性，临床主要表现为四组症状：1）PHP相关症候群，包括异位钙化、低钙血症、白内障、甲状腺功能减退、高血压、第一指趾短小、圆脸、身材矮小等[1]。2）反复发作的轻症胰腺炎，结合病史及检查结果，目前未发现明确的胆源性、酒精性及脂源性三大最常见病因及胰腺先天发育、解剖异常。3）高胆红素血症：患者自年胰腺炎发作起出现胆红素升高，以间胆为主，其中年7月出现一次急性溶血。4）斜视。这四组症状能否以一元论解释，是本例患者诊治关键。
复习文献，PHP引起胰腺炎发作报道极少。文献中曾出现因过度补钙致急性胰腺炎发作病例[2]，但本例患者补钙治疗极为谨慎，血钙维持于正常低限，为不支持点。
反复高胆红素血症可引起胆泥形成，是胆源性胰腺炎的可能诱因，故鉴别诊断的另一方向是寻找高胆红素血症的病因。患者胆红素升高以间接胆红素升高为主，最为常见的病因是溶血、Gilbert综合征备注3及甲状腺功能亢进。患者目前溶血相关检查未见明显异常；Gilbert综合征在亚太人群中有近8%的发病率，但患者平素出现高胆红素血症频率较低，年劳累、熬夜后查肝功能未见胆红素升高，为不支持点；甲状腺病变为甲减。综上，目前胰腺炎发作机制尚不明确，推测可能与胆红素、钙离子代谢异常有一定关联，考虑到起病年龄轻，拟行深度全外显子检测进一步排除遗传性病因。
眼科韩筱煦医师：患者眼科情况：主要包括白内障与斜视两个问题。患者眼科检查发现散瞳后晶状体可见周边部点片状灰白色浑浊，诊为白内障。PHP相关眼部表现包括：白内障、巩膜脉络膜钙化、角膜浑浊钙化、眼睑痉挛、眼外肌痉挛。本病引起白内障机制为低钙致晶状体代谢紊乱出现浑浊，典型表现为晶状体点片状浑浊或呈彩色圣诞树样浑浊，与该患者表现相符。PHP相关白内障为不可逆变化，纠正低钙并不能改善病变，但可预防再次出现低钙致疾病进展。值得注意的是，白内障并非PHP患者异位钙化表现。眼部异位钙化的常见表现为巩膜、脉络膜及角膜钙化，本患者未见。PHP患者出现眼睑痉挛、眼外肌痉挛，主要因低钙致肌肉搐搦，为一过性改变，纠正血钙可好转。治疗建议：在不影响生活情况下可暂不予眼科治疗，继续钙剂补充，避免血钙降低致病情进展。
斜视方面，患者斜视为环境及基因共同作用所致，暂不考虑PHP相关。
血液内科陈苗医师：患者病程中多次出现高胆红素血症，以间接胆红素升高为主。间接胆红素升高病因主要需要鉴别溶血与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（Uridine5-diphospho-glucuronosyltransferase，UGT）活性下降两大原因。患者年7月胆红素升高表现为血色素下降，血小板下降，LDH升高，是一次较为明确的急性溶血病史，结合其LDH显著增高，考虑为血管内溶血可能大。急性溶血病因方面，结合患者腹部症状，首先需除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH），现患者已完善PNH克隆检查，待结果回报可明确（后续回报：PNH检查未见异常）。此外主要鉴别药物和感染病因。患者胆红素升高前有服用降压药物病史，复习文献，钙离子通道拮抗剂未见有急性溶血相关报道，但患者病史中曾将不同厂家药物交替服用，不除外药物赋形剂所致溶血。药物相关溶血的发病机制分为免疫相关因素及非免疫相关因素。免疫因素多因药物与红细胞表面自身抗原间具有交叉抗原，致机体产生自身抗体，或为药物粘附于红细胞表面，机体产生药物抗体同时结合红细胞，可致Coombs’试验阳性。非免疫因素中，部分为药物致血管内皮损伤继发血栓性微血管病性溶血性贫血，该情况较为少见，病程凶险，暂不考虑。另一种非免疫机制为药物氧化性直接损伤红细胞导致溶血。综合患者自身情况及实验室检查结果，目前考虑该种机制引起患者溶血可能性较大，患者G-6-PD活性未见异常，但仍可因氧化应激途径中其他酶活性异常致溶血。此外，患者病程中长期胆红素升高，但在年7月以前并无明确的急性溶血过程，故需注意基础存在肝脏胆红素代谢酶如UGT异常可能，可等待基因检测结果回报（后续随访：未见异常）。结合近期患者检查，患者目前无活跃溶血证据，血液科方面暂无特殊处理。本次入院后网织红细胞，胆红素，LDH已不高，是否考虑为一过性？
内分泌科陈适医师：患者青年男性，四肢麻木十余年，查血钙降低，25-OH-VitD水平降低，血PTH水平明显升高，GNAS基因突变，临床表现Albright体型，PHPIa型诊断明确。患者主要问题包括：1）高血压：PHP可合并发生高血压，其机制暂不明确，目前考虑可因高肾素、短颈致阻塞性睡眠呼吸暂停，血钙水平异常等因素致血压升高。患者门诊查血NMN正常上限，需注意除外嗜铬细胞瘤，建议复查患者去甲肾上腺素（MN）、去甲肾上腺素（NMN）两次。2）甲状腺功能减退：目前左甲状腺素治疗中，控制尚可。3）垂体影像学改变：外院影像提示垂体信号不均匀，结合相关检查，暂不考虑其具有病理意义。GNAS基因突变可致多发性垂体瘤4型（ACTH依赖性），但该突变多为GNAS激活突变。而本例测序结果提示为GNAS失活突变，故暂不考虑患者垂体异常与PHP基因突变相关。4）异位钙化：PHP异位钙化常见于晶状体、巩膜及脉络膜、皮下、双侧基底节，结合文献复习，暂未发现发生于胆管及胰腺的异位钙化，故患者急性胰腺炎反复发作暂不考虑与异位钙化相关。治疗方面，PHP患者血PTH上升，长期高水平PTH可加重患者骨质疏松程度，故以控制血钙水平处于正常范围低限的同时，降低血PTH水平，同时应控制患者尿钙水平，以6mmol/24h为佳。继续当前活性维生素D+钙剂补充治疗，定期检测血、尿钙及血PTH水平。
消化内科朱丽明教授：综合各科发言，目前以一元论解释本例患者病情全貌存在一定困难。患者复发性胰腺炎病因尚未完全明确，就现有证据考虑，胆源性因素和血钙水平的波动可能参与其中。患者临床存在高胆红素血症，胆管内结石、胆泥形成风险增加，进而增加了胰腺炎风险。患者病程中曾有尿钙水平升高的情况，提示可能存在一过性医源性高钙血症，故亦不能完全排除高钙血症对于胰腺炎的诱发作用。进一步的全外显子测序有利于明确各临床表型间是否存在遗传学层面关联性。治疗方面，注意加强饮食管理，继续胰酶补充，逐步恢复至低盐低脂饮食，在维持营养供给同时，维持电解质平衡。
三、随访
根据内科大查房讨论内容；进一步完善：血MN、NMN：两次均未见异常；PNH克隆阴性。垂体MRI未见异常；全外显子测序回报仅见前述GNAS出现有意义突变，未见遗传性胰腺炎、Gilbert综合征相关基因突变。在饮食管理、胰酶补充治疗下，患者消化系统症状逐步恢复，可良好耐受经口进食及肠内营养，监测血、尿Ca水平稳定于正常范围，准予出院。随诊至今暂未再发急性胰腺炎。
四、分析及点评
本例患者在4年内反复多次发作急性胰腺炎，初步检查未发现常见引起复发性胰腺炎的病因。主管医师通过梳理病史及仔细查体，整理出躯体发育异常、高胆红素血症、钙磷代谢异常和眼部病变等数条线索，通过内科大查房平台，请相关科室提出进一步鉴别诊断建议。
经完善检查，最终可以初步理出该病例的思路：尽管患者明确诊断PHP，但并无明确的长时间医源性高钙的情况，尚无证据显示其参与胰腺炎发作的过程，然而，还需密切随访，监测血钙水平，维持其合理水平。高胆红素血症固然可以引起泥沙样胆色素结石，但患者目前胆红素、网织红细胞、LDH已正常，影像学也没有发现胆结石，患者Gilbert基因检测阴性，不支持该诊断，故考虑胆红素升高与患者反复胰腺炎关系不大。眼科方面，目前考虑也为独立因素，可能与胰腺炎无关。目前经对症处理，胰腺炎已好转，随访患者病情稳定，建议继续随访，进一步明确这些胰腺外表现与胰腺炎发病的关系。
本例提供了一个很好的实例，临床上，不忽视每一个细节，试图找出不同临床症候群内在的联系；但又要理清这些症状的关系，不能被纷繁的表现所迷惑。
行文至此，我回忆起在美国进修时参加美国内科大查房的经历。美国圣路易斯华盛顿大学有一月一度的“考教授”病例活动，由住院总提供病史，StepbyStep，由教授（事前不知情）根据住院总的病史，一步步分析，最终提出自己的诊断及治疗建议，由于是“单盲”的分析，真是考验医生的临床水平。那一次，住院总提供的病例是一例发热的男性青年患者，有吸毒史，去过非洲，个人生活乱七八糟，还有好多基础疾病，很容易让人想到很多罕见疾病，光鉴别诊断可能就要想到很多。然而，经“教授”仔细追问病史，很快就锁定了可能是肿瘤这一常见的疾病，最后追问出患者经过病理活检，的确是恶性肿瘤。最后总结时，教授意味深长的说，内科医生的基本功，就是按照诊疗常规，循规蹈矩，不漏掉每一个细节，但又要统揽全局，看到本质，不能被干扰和带偏。愿共勉！
备注：
1.PHP是一组以低血钙、高血磷以及甲状旁腺激素抵抗为特征的内分泌疾病，是由于编码蛋白刺激性a亚单位（Gsa）的GNAS（20q13.3）基因的失活性突变或GNAS上游的分子异常导致。其常见临床特征包括：骨短、身材矮小、身材矮胖、早发性肥胖、异位骨化、内分泌缺陷（通常包括甲状旁腺激素（PTH）和TSH抵抗）。PHP及其相关疾病的表现和严重程度因受影响个体而异，不同类型之间存在相当大的临床和分子重叠。其诊断应基于主要标准，包括：对PTH抵抗、异位骨化、指短畸形和早发性肥胖。2.目前PHP的治疗主要是针对PTH抵抗的管理（补充活性维生素D（骨化三醇或类似物）及钙剂治疗低钙）、TSH抵抗的管理（补充甲状腺素）、生长激素缺乏的管理以及性腺功能监测、其他激素抵抗的管理等。具体可参见《国际共识声明：假性甲状旁腺功能减退症及其相关疾病的诊断和管理》NatRevEndocrinolAug;14(8):-。3.Gilbert综合征是由于UGTIA1基因外显子1上游启动子TATAA序列出现重复片段，致使尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性下降进而导致非结合胆红素在肝细胞内酯化过程障碍。通常为慢性、轻度、反复发作性的黄疸，应激、禁食、劳累、饮酒、药物以及月经都可能是诱因。Gilbert综合征为良性疾病，通常不需要治疗。
参考文献：[1]MantovaniG,BastepeM,MonkD,deSanctisL,etal.Diagnosisandmanagementofpseudohypoparathyroidismandrelateddisorders:firstinternationalConsensusStatement.NatRevEndocrinol.Aug;14(8):-.[2]KamitaniA,MorimotoS,TakamotoS,etal.Casereportofapatientwithpseudohypoparathyroidismassociatedwithslightincreaseinserumlevelofunconjugatedbilirubin.NihonNaibunpiGakkaiZasshi.Nov20;66(11):1-57.
长按