医脉通导读
内镜下逆行胰胆管造影术（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）是胰腺和胆道疾病的重要诊治手段，随着内镜技术的发展，ERCP的临床应用范围日趋广泛，已经成为胆胰疾病内镜微创诊治的标准方法。ERCP术后胰腺炎（post-ERCPpancreatitis，PEP）是ERCP最常见的并发症，发生率为5%左右，多为轻中度，少数为重度，严重时甚至可导致死亡，因此如何预防PEP是临床研究的热点课题。
尽管胆胰疾病的无创影像学检查手段和ERCP的操作技术已经日趋完善，PEP的发生仍然不可完全避免，因此PEP的药物预防一直是临床研究的热点，最佳的PEP预防药物应该同时具备有效、副作用小、成本-效益比高、便于获取、给药方便等特点。虽然临床报道数量众多，但只有极少数有确切的预防价值。以下几种药物就是对ERCP术后胰腺炎的预防无效的。
1.无预防效果的药物
（1）糖皮质激素
1项荟萃分析纳入6项RCT对糖皮质激素的预防效果进行了评估，与安慰剂组患者相比，PEP的发生率并没有明显下降（11.8%比10.6%），而且，荟萃分析中所纳入的高质量RCT均提示糖皮质激素对PEP无预防效果，因此不推荐糖皮质激素作为PEP的预防药物。
（2）白介素10（IL-10）
有3项RCT比较了IL-10对PEP的影响，研究结论不一。1项研究认为在ERCP术前30min给予IL-10静推可显著减少PEP的发生，但是另外2项高质量研究认为IL-10无法降低PEP的发生率，对PEP的严重程度也无改善。
（3）肝素
有4项临床试验，其中包括3项RCT，共纳入例患者，研究了皮下注射肝素对PEP的预防价值，研究结果发现皮下注射肝素虽然没有增加出血事件（RR：0.84，95%CI：0.34～2.03，P=0.69），但皮下注射肝素并不能预防PEP（RR：0.67，95%CI：0.44～1.03，P=0.07）。
（4）抗氧化剂
在临床试验和荟萃分析中，别嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸、P-胡萝卜素对PEP均无明确的预防作用，不推荐使用。
（5）降低Oddi括约肌压力药
肉毒素、利多卡因、硝苯地平等药物虽可降低壶腹Oddi括约肌的压力，但是在RCT中，这些药物均不能降低PEP的发生率，不推荐使用。
那么有效的药物有哪些呢？
2.有明确预防效果的药物
（1）非甾体类消炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）
磷酸酯酶A2可以诱导促炎因子的生成，包括前列腺素、花生四烯酸等，在急性胰腺炎的炎症反应起始阶段起重要调节作用，而NSAIDs可有效抑制磷酸酯酶A2活性，因此可显著降低PEP的发生率。在过去10余年间，已有多项关于使用NSAIDs预防PEP的随机对照研究（RCT）发表，最近一项包括9项RCT的荟萃分析显示，NSAIDs可以明显降低PEP的发生率。在给药方式方面，NSAIDs纳肛的效果优于其他方式（肌注、口服）。因此，建议对无明显禁忌证的PEP高危患者在ERCP术前或术后给予NSAIDs纳肛。常用的NSAIDs包括吲哚美辛、双氯芬酸等。不过需要注意，NSAIDs有可能导致消化道出血、心功能衰竭和肾功能衰竭等并发症，在使用NSAIDs之前需排除以上危险因素。另外尚缺乏在我国患者中进行的高质量临床研究的数据，因此需谨慎使用NSAIDs预防PEP。
推荐意见：对无消化道出血、心功能衰竭和肾功能衰竭等危险因素的PEP高危患者，可考虑在ERCP术前或术后给予NSAIDs纳肛，NSAIDs在我国人群中的最佳剂量尚待探索。
（2）生长抑素（somatostatin）
生长抑素是人工合成的生长抑素十四肽，可以抑制多种内分泌激素的分泌，还可抑制胃酸、胃蛋白酶和胃泌素的释放。另外，还可减少胰腺的内外分泌以及小肠和胆囊的分泌，降低消化酶活性，对胰腺细胞有保护作用，具有极好的安全性，不良反应少见。既往曾有多项关于生长抑素预防PEP的RCT研究，虽然对RCT进行的荟萃分析认为生长抑素可减少PEP发生率，但这些研究大多数样本量小，可信度有限；而且没有来源于中国的大规模临床试验。近期在我国11家医院共同完成一项纳入例患者的大样本量、多中心RCT，证实ERCP围手术期使用生长抑素（μg术前静脉推注+μg/h术后静脉滴注11h）可显著降低PEP发生率（7.5%比4.0%）和PEH发生率（10.1%比6.1%），且无一例严重不良事件发生。最近发布的中国急性胰腺炎多学科（MDT）诊治共识意见中也建议采用生长抑素对PEP进行预防。
推荐意见：对接受ERCP诊治的患者，可在ERCP围手术期使用生长抑素预防PEP，推荐剂量为μgERCP术前静脉推注+μg/hERCP术后静脉滴注11h。
3.可能有预防效果的药物
（1）硝酸甘油
早期的临床研究发现硝酸甘油可松弛Oddi括约肌，降低ERCP时胆总管取石的难度，而且硝酸甘油还可缓解括约肌痉挛导致的胰管梗阻，因此硝酸甘油有预防PEP的潜在价值，而且硝酸甘油价格便宜，易于获取。年至今已有12项使用硝酸甘油预防PEP的RCT，对这些RCT进行的荟萃分析显示，硝酸甘油可有效预防PEP，但是静脉给药途径的全身不良反应较多，而透皮贴剂的预防效果不明显，因此舌下含服可能具有最佳的预防效果，但最佳剂量和给药时机尚待进一步研究。
（2）奥曲肽
奥曲肽是人工合成的生长抑素八肽，具有与天然内源性生长抑素类似的作用。基础研究发现奥曲肽可抑制多种内分泌激素，减少胰腺分泌，对胰腺细胞有保护作用。关于奥曲肽预防PEP的临床研究数量众多，多数研究认为奥曲肽有预防PEP作用，但也有部分研究认为与安慰剂相比，奥曲肽并不能明显降低PEP发生率。对18项RCT进行的荟萃分析纳入了例患者，结果发现与安慰剂组相比，接受奥曲肽预防组患者的PEP发生率无明显下降（OR：0.77，95%CI：0.56～1.05）。但亚组分析提示奥曲肽的剂量、给药途径、给药时间等混杂因素对研究结论有显著影响，因此奥曲肽预防PEP的确切剂量、给药途径及时机尚有待进一步临床研究。
（3）蛋白酶抑制剂（加贝酯、乌司他丁、萘莫司他）
加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶等蛋白酶的活性，减轻胰腺损伤。有8项高质量RCT评估了加贝酯预防PEP的作用，结果提示使用加贝酯无法有效预防PEP（RR：0.64，95%CI：0.36～1.13）。乌司他丁是从人尿提取的糖蛋白，也属于蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性。有6项RCT评估了乌司他丁对PEP的预防作用，结果显示，无论是高质量RCT（RR：0.65，95%CI：0.33～1.30），还是低质量RCT（RR：0.75，95%CI：0.49～1.16），乌司他丁都不能显著降低PEP的发生率。但是亚组分析发现大剂量加贝酯和乌司他丁可能具有预防PEP的作用，因此剂量是否为影响PEP预防效果的重要因素尚待进一步研究。萘莫司他是一种新型的蛋白酶抑制剂，对凝血酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶等有很强的选择性抑制作用，对磷脂酶A2也有抑制作用。有5项RCT评估了萘莫司他对PEP的预防价值，对这5项RCT进行的荟萃分析共纳入例患者，结果显示萘莫司他降低PEP的风险在低危患者最为显著，而对高危患者无明显的预防作用。
（4）其他
2项RCT比较了ERCP时在十二指肠乳头局部喷洒肾上腺素对PEP的影响，2项RCT均显示PEP的发生率明显下降，但是这2项RCT纳入的患者只接受单纯诊断性ERCP，在插管时不使用导丝，插管时间较长，研究对PEP的定义不规范。1项小样本量（62例患者）RCT显示，围手术期大量输注乳酸林格液可降低PEP发生率。随后的2项观察性研究也发现大量补液可减轻PEP的严重度。不过对于大量补液的容量范围、时间、液体组成等问题尚不完全清楚。由于这些缺陷，目前暂不推荐在十二指肠乳头局部喷洒肾上腺素或围手术期大量补液以预防PEP。
另外还可以采取机械性预防措施。
4.机械预防
（1）导丝辅助插管
如何在进行胆管插管的同时又能降低损伤，减少PEP的发生是广泛开展的一项研究。导丝辅助胆管插管已经被多次证明能提高胆道插管的成功率，但能否降低PEP的发生尚待进一步证实。既往的研究证明，导丝辅助插管并未减少PEP的发生率或增加插管成功率。而最新的临床试验及荟萃分析却得到了截然相反的结论。造成这一差别的可能原因一方面是操作者的技巧，另一方面可能是导丝辅助插管有多种实施方法。无论如何，就现有的研究来看，导丝辅助插管仍应提倡。
（2）置入胰管支架
术中置入临时胰管支架可有效地避免术后十二指肠乳头水肿、Oddi括约肌痉挛导致的胰管引流障碍，促进胰液的引流，近年来大量研究着眼于置入胰管支架来预防PEP。Freeman等教授认为对于PEP的高危患者，胰管支架应该成为一个标准性的预防措施。一些临床研究已经证实胰管支架置入能降低高危患者或是插管困难、预切开等操作导致的PEP发生率和严重程度，但如果支架置入失败，患者发生PEP的风险反而会增高。所以，需要接受胰管支架植入术的患者，医师的经验值及支架的材质、内径、长度、形状等方面都会影响其对PEP的预防效果。以往的荟萃分析仅说明胰管支架置入对轻、中度或重度PEP有预防作用，但最新的研究首次阐明了其对不同程度的PEP均有有效的预防作用，且PEP总的发生率下降了12%。
Afghani等比较了5F和3F支架的效果，与3F支架相比，5F支架对PEP高危患者的预防作用更好，且不同类型的5F支架预防效果均比3F支架好，显示预防PEP方面，支架的直径可能比类型更有意义。尽管置入胰管支架对PEP的预防作用巳得到确切证实，但仍有诸多问题有待商榷。
（3）其他
已知ERCP术中反复插管后行针状刀括约肌切开术（NKS）会增加PEP发生的风险，但最新研究发现，插管次数增加是PEP的危险因素，但单独的NKS不会增加其风险，且经验丰富的医师行ERCP还能降低PEP的风险。Yang等的临床试验证实内镜下鼻胆管引流（ENBD）显著降低了术后高淀粉酶血症的发生，并减少了内镜下括约肌切开术（EST）患者的住院时间，但未显著降低PEP的发生率。
参考文献
1.中华胰腺病杂志，；（3）：-
2.中国消化内镜杂志，，32（12）：-
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