ERCP术后胰腺炎的最新研究进展
钱阳阳赵朕华廖专李兆申
内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)是胆胰疾病一项重要的诊断与治疗技术，具有诊断确切、疗效好、创伤小、不良反应少及费用低等优点。但其作为有创操作，术后有一定并发症，包括ERCP术后胰腺炎(post—ERCPpancreatitis，PEP)、出血、感染等，其中，PEP是最常见、最严重的并发症，一旦并发重症胰腺炎，患者的生命会受到严重威胁。为了有效预防PEP，国内外学者对其发病机制、危险因素及防治措施等方面进行了广泛而深入的研究。迄今为止，直肠给予非甾体类抗炎药及胰管支架置入的效果是比较明确的，但仍未有效解决这一世界性的难题。本文就PEP的定义、发生率、危险因素尤其是预防治疗的最新研究作一综述。
一、ERCP术后胰腺炎的概况
众所周知，早在年Cotton等专家即提出PEP的共识定义：ERCP术后出现急性胰腺炎相关的临床症状，包括新出现的或加重的腹部疼痛，伴有术后24h血清淀粉酶超过正常上限的3倍，并且需住院一天以上。依据患者的住院时间长短及其治疗措施，可将PEP的严重程度分为轻型、中型和重型。
目前PEP的诊断采用的是临床定义，包括：(1)典型腹痛症状；(2)ERCP术后24h血清淀粉酶、脂肪酶超过正常上限的3倍；(3)CT提示胰腺炎。只要符合以上3个指标中的任意两项，临床即可诊断为PEP。Artifon等收集了例ERCP患者术后的血清淀粉酶、脂肪酶和腹部CT的相关资料，比较了临床定义和共识定义，认为共识定义低估了PEP的发生率，不能发现所有的PEP，而临床定义则能更有效地诊断PEP。
尽管PEP的研究得到广泛开展，但其发生率却并未得到有效的下降。Kochar等对年至年间的个随机对照试验(RCT)中例患者PEP的发生率、严重度及死亡率进行系统回顾，发现PEP的总发生率是9.7％(表1)。
PEP的发病机制复杂，但不管源头是什么，其过程都存在一条共同通路，即产生级联反应导致蛋白水解酶过早激活，胰腺组织自我消化，腺泡分泌受损，从而产生PEP的临床症状。
二、PEP的危险因素
既往已有很多研究探讨过PEP发生的危险因素，其中一些已取得相当的共识，这些危险因素主要可分为患者相关性和操作相关性。
1．患者相关性：(1)性别：女性比男性更容易发生PEP。女性是PEP的危险因素比较明确。不过也有研究表明SOD本身就会增加PEP的风险，而女性SOD的发生率较男性高。(2)胰腺炎病史：Chen等研究发现既往发生过胰腺炎的患者发生PEP的概率是5.46％，而对照组则为3.21％(P0.01)，既往发生有PEP的患者再次发生PEP的概率是17.82％，对照组仅为5.03％(P0.01)。这可能与胰腺长期分泌不畅，胰腺萎缩和胰酶减少有关。(3)SOD：这是PEP的一个确定的危险因素。发病机制可能为各种因素致使括约肌痉挛及水肿导致胰管引流不畅，放置胰管支架可降低PEP发生率。(4)年龄：目前年龄的因素还不明确。有些专家认为年龄(60岁)是一个重要的保护因素，随着年龄的增长，胰腺外分泌功能越来越差，这也能解释为什么年老的患者PEP的发生率低。Finkelmeier等发现80岁以上的患者PEP发生率显著低于其他组，但20～39岁的年龄是一个危险因素。(5)其他因素：黄疸、高血压等均可增加PEP的发生率，壶腹周围憩室、胆总管结石等是否为高危因素尚存在争议。
2．技术相关性：(1)插管困难：插管困难包括插管的时间及插管的次数。反复多次的插管容易造成Oddi括约肌痉挛与乳头水肿，导丝引导插管可能造成乳头部损伤，导致胰液引流不畅及胰腺炎的发生。(2)内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(EST)：关于EST是否为危险因素尚有争议。Akashi等认为EST使周围组织水肿从而阻塞胰管引起PEP，但在许多研究中，EST并非危险因素。理论上讲，EST降低了胰管开口的张力，所以，PEP的发生很大程度上取决于操作者的技巧。(3)胰管显影：造影剂进入胰管使胰管显影也是导致PEP的危险因素之一。Kakutani等通过单变量和多变量分析均发现胰管造影是胰腺炎的一大危险因素(P0.；OR=5.55；95％C／2.98～10.33)。(4)预切开：乳头预切开可能导致乳头水肿，胰管开口阻塞。Ding等的荟萃分析结果表明乳头预切开的患者PEP发生的概率为对照组的两倍多。不过，以前有研究表明局部切开乳头的顶部会使PEP的发生率降低。(5)其他因素：长时间操作会增加PEP的发生率，内镜下鼻胆管引流、内镜下胆道置管等是否增加PEP的风险仍需更多研究加以证明。
三、PEP的防治措施
1．药物预防：目前临床PEP预防用药主要包括抗炎药物、减少胰酶分泌的药物、蛋白酶抑制剂、降低Oddi括约肌压力的药物等。年欧洲胃肠镜协会指南依据5个RCT结果，推荐经直肠给予非甾体类药物预防PEP。
抗炎药物包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、类固醇、IL-10、别嘌呤醇、己酮可可碱、利培酮、阿瑞匹坦等。NSAIDs的研究是最多的。基于NASIDs有效、低价、安全、分布广等特点，NSAIDs经直肠给药是现今唯一临床指南推荐的PEP预防用药。NSAIDs能预防PEP的原因在于它能够抑制急性胰腺炎发病机制中的相关通路，包括磷脂酶A2的激活，前列腺素合成增加及中性粒细胞一内皮细胞黏附。Sun等对7篇RCT的例患者进行了荟萃分析，结果显示NSAIDs经直肠给药能显著降低PEP的发生率，减轻PEP的严重程度及ERCP术后2h的血清淀粉酶。Li等的荟萃分析则表明NSAIDs能有效降低PEP的发生率，而对减轻PEP的严重程度没有统计学意义。NSAIDs药物中研究最多的当属双氯芬酸和吲哚美辛。研究表明，ERCP术前或术后直肠给予吲哚美辛能显著降低PEP的发生率，且这一作用对高危或低危PEP患者均有效。Patai等的随机对照研究发现直肠给予mg吲哚美辛显著降低了PEP的发生率，尤其是对于插管困难及高危PEP的患者。Yoshihara等对比了直肠给予不同剂量的双氯芬酸后PEP的发生率，发现50mg的效果优于25mg。但肌内注射双氯芬酸是否能降低PEP的发生率仍有争议。
生长抑素及其类似物奥曲肽能通过直接减少消化酶的合成释放，以及间接抑制胰泌素和胆囊收缩素的生成来抑制胰腺外分泌功能，降低血浆氨基酸的浓度，同时还有抗炎和细胞保护的作用，但其用于预防PEP的疗效尚待确定。Omata等的荟萃分析显示生长抑素和大剂量的奥曲肽能降低PEP，且胰腺导管内注射生长抑素、胆囊括约肌切开术、12h大剂量静脉滴注或静脉推注等情况下疗效更好。Concepcion—Martin等的随机双盲试验则发现静脉内大剂量给予生长抑素，随后短时间输注生长抑素并不能降低PEP的发生率。Bai等进行的多中心随机对照研究表明生长抑素(ERCP术前g静脉注射，术后g／h静脉滴注11h)对于PEP的预防及ERCP术后的高淀粉酶血症都是有益的。Zhao等的临床研究表明ERCP术前给予生长抑素对于高危而非低危PEP患者有益，若术后给药则没有预防PEP的作用。由此看来，生长抑素及其类似物奥曲肽的给药时机、剂量、方式等都会对预防PEP的疗效产生影响，故如何提高其效用尚需进一步研究。
蛋白酶抑制剂阻断了胰蛋白酶的活化，而胰酶的内激活是PEP发生的关键步骤。这类药物有加贝酯、肝素、乌司他丁、萘莫司他、硫酸镁等。甲磺酸萘莫司他是一种低分子量蛋白酶抑制剂，它能够阻断胰蛋白酶、激肽缓释酶、补体成分1、凝血酶等丝氨酸蛋白酶的活化。Park等对例ERCP患者进行的RCT证实甲磺酸萘莫司他(20mg或50mg)对PEP的预防是有效的，然而，对于PEP的高危患者，加大药物的剂量没有显示出更好的预防效果。最新的荟萃分析显示，甲磺酸萘莫司他降低了高危和低危患者PEP的发生率，且轻度和中度PEP的发生率均有显著降低，但重度PEP发生率并无改善，且插管困难及ERCP术后高淀粉酶血症发生率也未下降。肝素、加贝酯、硫酸镁等的预防效果尚待进一步证实。
硝酸甘油(GTN)对降低Oddi括约肌的压力、减少其收缩有显著作用。但是，评估GTN能否降低PEP的相关临床试验却没有得到一个确切的答案。Chen等的荟萃分析证实预防性使用GTN能显著降低PEP的发生率但对插管成功率无益。Ding等对12篇RCT的荟萃分析也证实预防性使用GTN能降低PEP的发生率及术后高淀粉酶血症，但是GTN对于缓解PEP及帮助插管收效甚微。他们的结果还显示，舌下给药相对于局部用药、经皮给药及静脉给药效果更好，发生一过性低血压和头痛等主要不良反应的概率也更小。其他降低Oddi括约肌压力的药物如肾上腺素、磷酸二酯酶等的效果仍有待进一步证实。
2.机械预防：(1)导丝辅助插管：如何在进行胆管插管的同时又能降低损伤，减少PEP的发生是广泛开展的一项研究。导丝辅助胆管插管已经被多次证明能提高胆道插管的成功率，但能否降低PEP的发生尚待进一步证实。既往的研究证明，导丝辅助插管并未减少PEP的发生率或增加插管成功率。而最新的临床试验及荟萃分析却得到了截然相反的结论。造成这一差别的可能原因一方面是操作者的技巧，另一方面可能是导丝辅助插管有多种实施方法。无论如何，就现有的研究来看，导丝辅助插管仍应提倡。(2)置入胰管支架：术中置入临时胰管支架可有效地避免术后十二指肠乳头水肿、Oddi括约肌痉挛导致的胰管引流障碍，促进胰液的引流，近年来大量研究着眼于置入胰管支架来预防PEP。Freeman等教授认为对于PEP的高危患者，胰管支架应该成为一个标准性的预防措施。一些临床研究已经证实胰管支架置入能降低高危患者或是插管困难、预切开等操作导致的PEP发生率和严重程度，但如果支架置人失败，患者发生PEP的风险反而会增高。所以，需要接受胰管支架植入术的患者，医师的经验值及支架的材质、内径、长度、形状等方面都会影响其对PEP的预防效果。以往的荟萃分析仅说明胰管支架置人对轻、中度或重度PEP有预防作用，但最新的研究首次阐明了其对不同程度的PEP均有有效的预防作用，且PEP总的发生率下降了12％。Afghani等比较了5F和3F支架的效果，与3F支架相比，5F支架对PEP高危患者的预防作用更好，且不同类型的5F支架预防效果均比3F支架好，显示预防PEP方面，支架的直径可能比类型更有意义。尽管置入胰管支架对PEP的预防作用已得到确切证实，但仍有诸多问题有待商榷。(3)其他：已知ERCP术中反复插管后行针状刀括约肌切开术(NKS)会增加PEP发生的风险，但最新研究发现，插管次数增加是PEP的危险因素，但单独的NKS不会增加其风险，且经验丰富的医师行ERCP还能降低PEP的风险。Yang等的临床试验证实内镜下鼻胆管引流(ENBD)显著降低了术后高淀粉酶血症的发生，并减少了内镜下括约肌切开术(EST)患者的住院时间，但未显著降低PEP的发生率（全文发表于中华胰腺病杂志年第16卷第3期）。
中华胰腺病杂志