指南共识l低钠血症诊断和治疗临床实践指南lESE/ESICM/ERBP(全文)**
ESE/ESICM/ERBP
低钠血症
诊断和治疗临床实践指南
陈康译
各部分快速链接：
指南制定流程和说明篇lESE/ESICM/ERBP-1**
低钠血症的病理生理篇lESE/ESICM/ERBP-2**
低钠血症诊断篇lESE/ESICM/ERBP-3**
低钠血症治疗和管理篇lESE/ESICM/ERBP-4**
指南共识l老年患者低钠血症的诊治中国专家建议（完整版）
摘要
低钠血症被定义为血清钠浓度?mmol/l，是临床实践中遇到的最常见的体液和电解质平衡紊乱。它会导致一系列临床症状，从轻微到严重甚至危及生命，并与死亡率、并发症发生率和住院时间的增加有关。尽管如此，病人的管理仍然存在问题。低钠血症在各种不同条件下的普遍存在，以及低钠血症由具有多种背景的临床医生管理的事实，促进了基于不同机构和专业的诊断和治疗方法。为了获得一个共同的整体观点，欧洲重症医学协会(ESICM)、欧洲内分泌学协会(ESE)，和以欧洲肾脏最佳实践(ERBP)为代表的欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会(ERA-EDTA)，制定了低钠血症诊断方法和治疗的临床实践指南，作为代表对低钠血症有天然兴趣的三个专业协会的联合项目。除了严格的方法学和评估方法，我们还热切希望确保该文献侧重于面向患者的重要结局，并包括对临床医师日常实践的实用性。
第一部分
指南的制定和说明
1.1前言
低钠血症是15-20%急诊住院患者的临床特征。它与一系列疾病患者死亡率、并发症发生率和住院时间的增加有关。因此，低钠血症既常见又重要。
尽管如此，病人的管理仍然存在问题。低钠血症在各种不同条件下均常见、以及低钠血症由具有多种背景的临床医生管理的事实，促进了基于不同机构和专业的诊断和治疗方法。然而，该领域缺乏设计良好的前瞻性研究，限制了这些方法的证据基础。以前的指导往往基于经验或实践，没有系统的评价方法，也没有明确的、以病人为中心的重点。使用先前指南的临床医生可能注意到了一些问题:
在日常临床实践中，很难遵循这些指导，尤其是那些在“一线”管理病人的医生。在这里，要求对必须做的事情提供清晰、简明和实用的建议，包括在关键的“非诊室时间（out-of-office）”内。复杂的诊断路径和耗时的检查等待是这方面实施的真正障碍。
以往指南过于简单，没有反映日常实践中遇到的一系列临床问题。
以往指南受到基于诊断、机制或持续时间的治疗方法的限制，未能认识到确定低钠血症的诊断、机制或持续时间可能很困难。以前的指导大多使用低钠血症的持续时间作为管理的关键点。然而，持续时间可能很难确定，尤其是在紧急情况下。决策通常必须根据有限的信息做出。
以往指南显示了机构或特定专业偏见，限制了跨医疗机构和跨临床学科的实施。这一点在针对特定机构或特定专业的调查方法中得到了最好的体现。
以往指南聚焦于生化检查（结果），未能在治疗方案决策中优先考虑临床状况。临床医生知道生化低钠血症的程度并不总是与患者的临床状态相匹配。将管理建议仅仅建立在血清钠浓度基础上的指导可能与临床经验相悖，有可信度和参与性不足的风险。
总之，这些因素限制了先前建议的效用。两个新出现的主题要求我们重新审视这一领域:
明确认识到以证据为基础的病人诊治方法的重要性，以提高质量，改善安全，并为服务发展和保健提供建立明确和透明的框架。
新的诊断和治疗方法的出现，凸显了支持关键决策的有效、可靠和透明的评估过程的必要性。
为了获得一个共同的整体观点，欧洲重症医学学会(ESICM)、欧洲内分泌学会(ESE)和以欧洲肾脏最佳实践(ERBP)为代表的欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会(ERA-EDTA)制定了低钠血症诊断方法和治疗的新指南。除了严格的方法学和评估方法，我们还热切希望确保该文献侧重于面向患者的重要结局，并包括对临床医师日常实践的实用性。
CK：为保持译文实用性，指南制定流程和说明放于本文后附件，另外译文章节序号有改动。
第二部分
低钠血症
病理生理篇
2.1.介绍
低钠血症被定义为血清钠浓度?mmol/l，是临床实践中遇到的最常见的体液和电解质平衡紊乱。它发生在高达30%的住院患者中，并可导致广泛的临床症状，从轻微到严重，甚至危及生命(10，11)。因为低钠血症可以由基于不同机制的各种情况引起，所以我们认为对低钠血症中遇到的一些病理生理学原理进行介绍是有用的。这不作为详细的参考部分，只是为了澄清一些重要的概念，以加强对指南中陈述理由的理解。
低钠血症主要是水平衡失调，与全身钠和钾含量相比，体内水分相对过剩。它通常与控制水平衡的激素血管加压素(也称为抗利尿激素)失调有关。即使在与(肾)钠流失相关的疾病中，低钠血症的发生通常也需要血管加压素活性。因此，在描述了常见的体征和症状后，我们详细描述了加压素释放的机制。
血清渗透压的变化主要由钠及其相关阴离子的血清浓度的变化决定。区分总渗透压和有效渗透压或张力的概念很重要。总渗透压浓度被定义为给定重量的水中所有溶质的浓度(mOsm/kg)，而不管渗透压是否能穿过生物膜。有效渗透压或张力指的是在细胞内和细胞外室之间促进水分运动的渗透压的数量。它是分隔细胞内和细胞外流体区室(12)的膜的相对溶质渗透性参数。只有有效溶质在细胞膜上可产生渗透压梯度，导致水在细胞内和细胞外液室之间的渗透运动。在大多数情况下，低钠血症反映低有效渗透压或低张力，这导致细胞水肿的症状。然而，如果等渗或高渗血清含有许多额外的渗透压，如葡萄糖或甘露醇，低钠血症也可能(很少)发生。因此，我们不仅讨论低渗状态是如何发展的，也讨论等渗和高渗状态是如何发展的。
最后，我们回顾了可导致低钠血症的不同临床疾病的病理生理学。我们已经将低钠血症的原因分类为细胞外液体积减少、正常或增加。虽然在实践中对容量状态的临床评估通常是困难的，但是容量状态的概念在低钠血症中被证明是有用的，因为它提供了一个理解低渗性疾病的诊断和治疗的简单框架。
2.2.临床特征
症状从轻微、非特异性到严重和危及生命均可出现(表5)。低钠血症的严重症状是由脑水肿和颅内压升高引起的。由于大脑和血浆有效渗透压的差异，当水从细胞外室进入细胞内室时，脑细胞开始肿胀。这通常发生在低钠血症发生迅速，大脑没有太多时间适应低钠环境的时候。随着时间的推移，大脑减少细胞内渗透活性粒子的数量(主要是钾和有机溶质)，试图恢复大脑体积(图2)。这个过程需要～24–48h，因此有理由使用48小时阈值来区分急性(48?h)和慢性(≥48?h)低钠血症。
表5低钠血症症状分类
指南研发小组强调，这些症状也可能是由其他条件引起。在评估低钠血症和某一症状之间的因果关系时，应考虑临床和历史数据(即评估该症状是由低钠血症引起的还是由潜在条件/症状引起)。低钠血症的生化程度越不明显(如轻度)，当考虑到低钠血症是症状的原因时，应更加谨慎。这个列表并不详尽，所有可能是脑水肿迹象的症状都应该被认为是由低钠血症引起的严重或中度症状。
图2大脑对低张力的适应
尽管急性低钠血症较严重的症状容易识别，但当更细致的分析时，即使是慢性低钠血症且无明显症状的患者也可能有轻微的临床异常。这种异常包括步态障碍、跌倒、注意力集中和认知缺陷(13)。此外，慢性低钠血症患者比正常钠血症患者更容易患骨质疏松症，更容易发生骨折(14，15，16)。最后，低钠血症与死亡风险增加相关(17，18)。这些是因果关系还是仅仅是其他潜在问题的症状，如心力衰竭或肝功能衰竭，目前还不清楚(19)。
2.3.水分摄入和体内平衡的调节
由于血清钠浓度是由细胞外水量相对于钠量来决定的，因此可以通过改变水的摄入量或输出量来调节。负责调节水代谢的主要机制是口渴和垂体分泌以及加压素的肾效应。调节身体水分有助于将渗透引起的细胞体积破坏对多种细胞功能产生的不利影响降至最低。位于下丘脑前部的渗透感受神经元可侦测由于全身有效渗透压的变化而引起的细胞伸展的变化。细胞伸展的减少增加了渗透感受神经元的发射频率，这导致口渴增加和垂体加压素释放增加。血管加压素反过来增加肾脏远端小管对原始尿液中水分的再吸收，导致尿液更加浓缩。为了防止持续口渴，释放加压素的阈值低于引发口渴的阈值(图3)(12)。
图3血管加压素释放的渗透刺激
人类血浆渗透压、血浆AVP浓度、尿渗透压和尿量之间正常生理关系的示意图。请特别注意尿渗透压浓度和尿量之间的反比关系，这种关系会导致血浆AVP浓度的微小变化对较低AVP水平的尿量产生不成比例的影响。
2.3.1渗透调节和加压素释放
正常情况下，垂体后叶加压素释放的渗透调节主要取决于血清的有效渗透压。表达瞬时受体电位香草素1(transientreceptorpotentialvanilloid1，TRPV1)的中枢渗透受体和表达TRPV4的外周渗透受体传递渗透压信息(20，21)。拉伸失活阳离子TRPV1通道和TRPV4通道将渗透诱发的细胞体积变化转化为膜电位的功能相关变化。TRPV1是在产生大细胞的加压素和周围器官中表达的渗透激活通道(22，23)。最近，在支配肝血管(21)的胸背根神经节中发现了表达渗透激活离子通道TRPV4(能够侦测血液渗透浓度的生理性低渗透移位)的传入神经元。
2.3.2加压素释放的压力调节
左心房、颈动脉窦和主动脉弓中的拉伸敏感受体可感知循环容积。当循环容量增加时，传入神经脉冲抑制加压素的分泌(12)。相反，当容积减小时，拉伸受体的释放速率减慢，加压素分泌增加(24)。血压降低5%就会增加血清加压素浓度(25)。此外，血清加压素浓度与平均动脉血压的百分比下降之间似乎存在指数关系，随着血压的逐渐降低，上升速度加快。
因为渗透压调节和压力调节加压素分泌是相互依赖的，所以在循环量适度减少的条件下，肾水排泄可以保持在渗透压的较低设定点(26)。随着循环低血容量的恶化，血清加压素浓度急剧增加，压力调节超过渗透调节系统。
渗透敏感神经元位于穹窿下器（subfornicalorgan）和下丘脑终板血管器（organumvasculosumlaminaeterminalis）。因为这些神经元位于血脑屏障之外，它们将渗透信息与循环激素(如血管紧张素II和心钠素)传递的内分泌信号整合在一起。血管紧张素II对渗透压调节神经元的直接作用被称为“渗透压调节增益”，因为Zhang等人(27)的研究已经表明，在大鼠中，血管紧张素II通过增强渗透压、受体电位和视上核神经元动作电位放电之间的比例关系来放大渗透压感觉转导。血管紧张素诱导的渗透压调节增益的改变，以及压力调节诱导的血管加压素分泌的改变(见下文)，可以解释为什么血清渗透压和血管加压素分泌之间关系的斜率和阈值改变，会因低血容量或低血压而增强，并且因高血容量或高血压而减弱(图4)(28)。
图4低血容量对渗透压受体增益的影响
2.3.3不受控制的加压素释放
垂体后叶是调节加压素释放的唯一器官。在病理条件下，垂体和其他细胞也可以合成和分泌加压素，而其分泌与血清渗透压或循环体积无关。最初，施瓦茨（Schwartz）和巴特尔(Bartter,29)引入了抗利尿激素分泌不适当综合征(SIADH)这一术语作为一个总体术语。我们现在知道，在没有加压素的情况下，遗传和药理学因素也可以增加集合管的透水性。其他人以前引入了不适当地抗利尿综合征一词(SIAD)来涵盖这两种情况。我们将在全文中使用它。
2.3.4加压素的肾脏作用
为了从集合管中重新吸收水，并浓缩尿液，集合管必须能够对水渗透。由于水通道蛋白-3和水通道蛋白-4的水通道，基底外侧膜总是水渗透的。加压素通过加压素-2受体激活插入水通道蛋白-2水通道来调节顶膜的渗透性。髓质的高渗透压提供了从集合管中重新吸收水所需的驱动力。由于髓袢（LoopofHenle）的逆流结构，肾脏能够从皮质到髓质内部产生溶质梯度。由于钠和尿素从管腔中被重新吸收，在水分耗尽的情况下，髓质顶端的渗透压浓度可能达到?mOsm/l。髓质渗透压决定最大尿渗透压，并受加压素的影响。
2.4.假性低钠血症
假性低钠血症是一种实验室检查结果偏离，当血液中脂质或蛋白质的异常高浓度干扰钠的精确测量时会发生。与现在使用离子选择性电极相比，用火焰光度测定法检测的血清钠浓度更容易观察到假性低钠血症，尽管有相反的看法，但它依然会发生(30)，因为假设钠在水和血清固相之间的具有恒定分布，而当计算血清钠浓度时，所有静脉血样品都在（上述情况下）可被稀释(30)(图5)。在未稀释的样品中测量血清渗透压浓度，在假性低钠血症的情况下，结果将在正常范围内。如果无法测量血清渗透压，使用血气分析仪的直接电位测定法将产生真正的钠浓度，因为这也可以测量未稀释样品中的钠浓度。
图5假性低钠血症
通常，血清含有7%体积的固体。为了减少分析所需的血液量，在获得实际测量值之前，血清经常被稀释，而稀释时总是使用相同体积的稀释剂；稀释度是在（常规）血清含有7%固相颗粒的假设下估计的。当固相颗粒的比例增加时，相同量的稀释剂会导致更大的稀释，这是实验室人员所不知道的(图的右侧)。因此，使用基于固相颗粒不正确分数的稀释度计算离子水平将导致低估。
2.5.重置渗透压调定点（Resetosmostat）
在重置渗透压调定点时，设定点以及渗透压调节曲线(12)的斜率都有变化，但对渗透压浓度变化的反应保持不变。这种现象如在妊娠期间可以观察到，血清钠浓度可能会轻微降低4–5?mmol/l。
2.6.非低渗低钠血症
2.6.1等渗低钠血症
在大多数低钠血症患者中，血清是低渗的，即钠浓度和有效渗透压都很低。有时，血清含有额外的渗透压，通过从细胞内隔室吸引水来增加有效渗透压并降低血清钠浓度。这种渗透物的例子包括葡萄糖(由未控制的糖尿病引起的高血糖)、甘露醇和甘氨酸(泌尿或妇科手术期间冲洗液的吸收)(31、32、33)。由此产生的“易位性”低钠血症通常被错误地认为是一种假性低钠血症。然而，如前所述，在假性低钠血症中，血清渗透压是正常的，不会发生水分转移。
2.6.2高渗性低钠血症
在高血糖引起的低钠血症中，低钠血症是由高渗引起的稀释引起的。区分测得的渗透压和有效渗透压很重要(34)。
有效摩尔渗透压浓度可以用以下公式计算:
有效渗透压(mmol/KgH2O)=2×[(血清钠(mmol/L)+血清钾(mmol/L))+血糖(mg/dl)/18
有效渗透压(mmol/KgH2O)=2×[(血清钠(mmol/L)+血清钾(mmol/L))+血糖(mmol/L)
这仅包括限于细胞外液体体积的渗透压。在高血糖治疗期间，随着水返回细胞内空间，血清钠浓度应该增加，从而导致恒定的有效渗透压。如果不是这样，由于有效渗透压的过快下降，可能会导致脑水肿(35)。
2.6.3无效渗透压
肾脏疾病中尿素的高浓度也会增加测得的渗透压浓度。然而，尿素不是有效的渗透物，因为它容易穿过细胞膜。它不会改变有效渗透压，不会将水吸引到细胞外液室，也不会引起低钠血症(36)。
2.7.细胞外液体积减少的低渗低钠血症
循环容量的减少，无论是否存在全身钠缺乏，都可以显著增加加压素的分泌，从而导致水潴留，即使存在低张力。尽管从渗透调节的角度来看，在这种情况下血管加压素的释放是不合适的，但其发生是为了保持血管内的容积，从循环的角度来看可以认为是合适的。
2.7.1.非肾钠流失
2.7.1.1胃肠钠流失
如果身体通过胃肠道失去钠，就会出现容量减少。在严重腹泻的情况下，肾脏的反应是保持钠和尿钠浓度非常低。在呕吐的情况下，代谢性碱中毒导致肾钠流失，因为钠伴随尿液中的碳酸氢盐，尽管肾素-血管紧张素系统激活。相比之下，在腹泻患者中，氯化物伴随着肾脏排出的铵，以减少代谢性酸中毒。2.7.1.2经皮钠流失
由于大量出汗，身体会透皮流失大量钠。这可能是由于汗腺中钠的再吸收受损，如囊性纤维化，或者是由于皮肤大面积烧伤导致的自然屏障功能受损。这将导致钠消耗和容积消耗的脆弱性增加。汗液中钠的流失量在健康个体之间有显著差异，但迄今为止，还没有发现汗液中钠的浓度与囊性纤维化跨膜传导调节基因的囊性纤维化导致突变之间的联系(37)。2.7.2肾钠流失
2.7.2.1利尿剂
尿钠流失会导致容量减少，如果足够严重，会触发加压素释放。利尿剂，尤其是噻嗪类药物被认为是低钠血症的常见原因。传统的解释是肾钠流失导致容积收缩，随后释放加压素。然而，这需要大量减少钠和体重，而噻嗪类引起的低钠血症患者的体重通常会增加(38)。假设噻嗪类药物直接诱导加压素释放或增加集合管对循环加压素的反应可能是合理的。在任何情况下，似乎都存在（某些）个体对这些效应的易感性，因为低钠血症仅发生在某些患者中，并且如果再次应用噻嗪类药物，通常会再现(38)。尽管可能导致更多的尿钠流失，但袢利尿剂很少引起低钠血症，因为它们降低肾髓质的渗透压，从而限制肾浓缩尿液的能力(39)。2.7.2.2原发性肾上腺功能不全
在原发性肾上腺功能不全时，低醛固酮会导致肾钠流失、细胞外液容积收缩和低钠血症。虽然原发性肾上腺功能不全通常与其他临床症状和生化异常一起出现，但低钠血症可能是其第一个也是唯一的症状(40)。2.7.2.3脑盐耗
肾钠流失在颅内疾病如蛛网膜下腔出血患者中已有记录。这种肾盐耗被相当混乱地称为“脑”盐消耗，脑钠肽水平的增加与其发病机制有关(41)。因为诊断可能很困难，而且在类似的临床环境中，不适当抗利尿和继发性肾上腺功能不全实际上更常见，所以脑盐耗可能被过度诊断(42)。然而，对脑盐耗的认识很重要，因为它的治疗需要容量复苏，而不是限水。2.7.2.4肾脏疾病
肾功能不全也会发生肾盐消耗。所谓的失盐性肾病（salt-losingnephropathies），如化疗后的肾小管病或镇痛性肾病、髓质囊性肾病和某些药物化合物可抑制肾脏重新吸收适量钠的能力(43)。2.7.3.第三间隙
肠梗阻、胰腺炎、败血症或肌肉损伤可通过血管中的液体泄漏显著降低有效循环血容量。这导致压力感受器激活和加压素释放，这可能导致低钠血症。在这种情况下，输注低渗液体可能会加重低钠血症。
2.8.细胞外液容量正常的低渗低钠血症
正常容量低钠血症是由体内水分的绝对增加引起的，这是由于在自由水排泄受损的情况下摄入过多的液体，或者是由于加压素释放不当，或者是由于溶质摄入不足。
2.8.1.抗利尿不适当综合征（SIAD）
SIADH中加压素的分泌是不合适的，因为它独立于有效的血清渗透压或循环体积而发生。它可能是由垂体释放增加或异位产生引起的。不适当抗利尿也可能是由于集合管中加压素活性的增加或其2型受体的功能增强突变(44)。在本文中，我们将使用术语“SIAD”作为一个总体术语，因为两种情况下的管理原则是相同的，任何区别都只是学术上的，不在本文的范围内(45)。
在SIAD，抗利尿导致进行性低钠血症，直至加压素V2受体和水通道蛋白-2的表达下调，这一过程被称为“加压素逃逸”(46)。由于加压素活性，尿液渗透压浓度会过高(通常为?mOsm/l),这是诊断SIAD所需的标准之一。这些标准基本上与巴特尔施瓦茨(29岁)最初提出的相同。重要的是，SIAD仍然是排他的诊断(表6)。
表6抗利尿不当综合征（SIAD）的诊断标准（29,）
全身麻醉、恶心、疼痛、压力和各种药物对加压素分泌是非特异性但是有效的刺激，也是住院患者SIAD病的常见原因。使用处方药或非法药物可能导致加压素释放增加或加压素在集合管中的作用增加。加压素不适当分泌增加的最常见原因包括癌症(如肺小细胞癌)和肺部疾病(如肺炎)，或中枢神经系统疾病(如蛛网膜下腔出血)(表7)。最近，一些导致SIAD的遗传疾病已经被确认。其中包括导致TRPV4功能丧失的多态性，TRPV4是一种编码渗透敏感神经元中表达的渗透敏感钙通道的基因(47)。另一种是加压素2受体的功能增益突变，导致组成型激活受体，导致水再吸收增加和慢性低钠血症(44)。
表7抗利尿不当综合征的原因
AIDS：获得性免疫缺陷综合症；MOAI：单胺氧化酶抑制剂；MDMA：3，4-亚甲二氧基甲基苯丙胺；NSAIDs：非甾体抗炎药；SSRIs：选择性血清素再摄取抑制剂。2.8.2继发性肾上腺功能不全
继发性肾上腺功能不全的醛固酮的生成受损比原发性肾上腺功能不全要轻，其肾钠流失通常不导致低钠血症的发生。继发性肾上腺功能不全是由促肾上腺皮质激素分泌减少或缺乏引起的，由此导致皮质醇减少。正常情况下，皮质醇抑制下丘脑CRH和加压素的产生。在继发性肾上腺功能不全中，持续低浓度的皮质醇不能抑制加压素，低钠血症是由自由水排泄受损引起的，类似SIAD(48)。
2.8.3甲状腺机能减退
尽管包括在许多诊断流程中，甲状腺功能减退很少引起低钠血症(49)。年，Warner等人(50)观察到，每升高10?mU/L促甲状腺激素，血清钠浓度就会降低0.14mmol/L，这表明只有临床表现为甲状腺功能减退的严重病例才会导致有临床意义的低钠血症。低钠血症的发生可能与粘液水肿有关，粘液水肿主要由心输出量和肾小球滤过率降低引起的(51)。
2.8.4水摄入多和溶质摄入低
在高水摄入和低溶质摄入的条件下，过量的水分摄入是低钠血症的主要原因。加压素活性不存在（降低），这反映在适当低的尿渗透压浓度，通常是?mOsm/kg时，原发性烦渴的病人摄入的水比肾脏能消除的多。原发性烦渴可能与精神疾病如精神分裂症一起发生。尽管过量的水摄入是低钠血症的主要原因，但溶质肾损失和自由水肾排泄的获得性损害也可能发生(52)。
肾脏每天可以排出的水量也取决于溶质的排泄，因此也取决于溶质的摄入。根据肾脏稀释尿液的能力，需要50–?mmol的溶质，如尿素和盐，来去除液体中的1?loffluid（流体）。如果溶质摄入相对于水摄入较低，可用渗透压的数量可能不足以去除摄入的水量。这在厌食症(神经性厌食症)、大量啤酒摄入（啤酒狂）和所谓的“teaandtoast茶和面包”低钠血症(53)患者中可以见到。
2.9.细胞外液体积增加的低渗低钠血症
2.9.1肾脏疾病
当肾小球滤过率下降时，或者当肾小管损伤或瘢痕化时，稀释尿液和排出游离水的能力下降。在晚期肾病中，尿液渗透压浓度通常接近血清渗透压浓度(等渗尿)。游离水的去除不再受加压素的调节，而是由尿液中排出的渗透物数量(即溶质摄入)决定的。因此，如果患者不遵守液体限制，低钠血症很容易发生。此外，在接受腹膜透析治疗的患者中，使用艾考糊精基（icodextrin）透析液可能导致临床相关的低钠血症(54)。
2.9.2心力衰竭
纽约心脏协会(NYHA)三级和四级慢性心力衰竭患者中约有20-30%患有低钠血症(55)。它与更严重的心力衰竭和更高的死亡风险相关，与其他合并症无关(55，56)。这是反映了(未被承认的)疾病的严重性还是有因果关系还不清楚。尽管肾钠潴留倾向于增加细胞外容量，但由于心输出量受损，有效循环血容量通常会减少。压力感受器介导的神经体液活化通常导致垂体分泌加压素增加。肾素-血管紧张素系统的同时激活和加压素释放增加，减少了尿钠排泄并增加了尿渗透压。虽然同时使用利尿剂可能诱发低钠血症的发生，但与噻嗪类药物相比，袢利尿剂引起低钠血症的可能性较小。
2.9.3肝功能衰竭
同样在肝衰竭中，低钠血症与较差的存活率相关(57)。这是反映了疾病的严重程度还是有直接的影响也不清楚(58)。全身血管扩张和血液动静脉分流可能会降低有效动脉血容量。与心力衰竭一样，由于压力感受器介导的加压素释放，这种减少可导致神经体液活化和水潴留。
此外，盐皮质激素受体阻滞剂如螺内酯(单独使用或与袢利尿剂联合使用)经常用于减少肝功能衰竭时的钠潴留，可导致低钠血症(59)。
2.9.4肾病综合征
在肾病综合征中，由于较低的血清容积膨胀压力(假设填充不足)，血容量可能会减少。如果发生这种情况，对加压素分泌的刺激会导致患者出现低钠血症。水潴留的趋势通常通过大量钠潴留来平衡，但是钠肾再吸收的增加通常需要相当大剂量的利尿剂。加压素释放增加和利尿剂使用的结合可能会促进中度低钠血症，尤其是在低血压儿童中(60)。
第二部分
低钠血症
诊断篇
2.1.低钠血症的分类
2.1.1基于生化严重程度的低钠血症定义
“轻度”低钠血症：定义为血清钠浓度在-mmol/L之间，由离子特异性电极测定。
“中度”低钠血症：定义为血清钠浓度在-mmol/L之间，由离子特异性电极测定。
“重度”低钠血症：定义为血清钠浓度mmol/L，通过离子特异性电极测定。
2.1.2基于发生时间的低钠血症定义
“急性”低钠血症：定义为有记录低钠血症发生48?h的
“慢性”低钠血症：定义为至少存在48?h的低钠血症
如果低钠血症不能分类，我们认为它是慢性的，除非有相反的临床或既往证据(表8)。
表8与急性低钠血症相关的药物和病症(48?h)
术后阶段
前列腺切除术后，内镜子宫手术切除术后
烦渴
运动锻炼
近期噻嗪类药物处方
3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA，XTC)
结肠镜检查准备
环磷酰胺
催产素
近期开始去氨加压素治疗
近期开始使用特利加压素，加压素
2.1.3基于症状的低钠血症定义
“中度症状性”低钠血症：定义为存在中等严重低钠血症症状时的任何生化程度的低钠血症(表5)。
“严重症状性”低钠血症：定义为存在严重低钠血症症状时的任何生化程度的低钠血症(表5)。
基本原理
为什么进行分类定义？
低钠血症可以根据不同的参数进行分类。这些包括血清钠浓度、发生速度、症状严重程度、血清渗透压和容量状态。对于本指南，我们希望分类保持一致和清晰，以便所有用户都能正确理解所使用的术语。我们还想使分类与患者管理直接相关。然而，治疗策略不能根据单一标准进行充分分类。因此，治疗策略已经根据这些标准的组合进行了分类。
这些定义基于什么？
基于血清钠浓度的分类
大多数作者大多使用“轻度mild”、“中度moderate”和“严重severe”等术语。我们选择将“严重”替换为“重度profound”，以避免与基于症状的分类混淆，在症状分类中保留“严重severe”一词。在已发表的研究中，轻度、中度和重度低钠血症的定义是可变的，特别是用于定义重度低钠血症的阈值，其值从-?mmol/l不等。几项研究报告称，当血清钠浓度降至?mmol/l以下时，症状更加常见，纠正至正常血钠需要仔细监测，以避免纠正过快。基于持续时间和发展速度的分类
已发表研究建议使用48?h阈值来区分“急性”和“慢性”低钠血症。当48?h出现低钠血症时，脑水肿似乎发生更频繁。实验研究还表明，大脑需要～48h来适应低渗环境，主要通过从细胞中排出钠、钾、氯和有机渗透物来实现。适应前，有脑水肿风险，因为较低的细胞外渗透压会促进水分向细胞内转移。然而，一旦适应完成，如果血清钠浓度增加过快，脑细胞会再次受到损害，起隔绝作用的单个神经元髓鞘的破坏可以导致所谓的渗透性脱髓鞘综合征。因此，区分急性和慢性低钠血症用于评估患者急性脑水肿风险，或是渗透性脱髓鞘风险。但是，在临床实践中，急性低钠血症和慢性低钠血症之间的区别往往不清楚，特别是急诊患者。很多情况下并不知道血清钠浓度何时开始下降。当不能区分低钠血症是急性抑或是慢性时，则将低钠血症视为慢性，除非有理由推测它是急性的(表9)。这种方法有很好的理由。慢性低钠血症比急性低钠血症更为常见，应进行相应治疗以避免渗透性脱髓鞘。表9血清葡萄糖浓度、测得的血清钠与
校正的血清钠浓度之间的关系。
AmericanJournalofMedicine–.
基于症状的分类
我们将低钠血症的症状分为“中度症状”和“严重症状”。这种区别是基于对急性低钠血症的选择性观察；随后去世的患者，相对于存活者，更经常经历上述定义的严重症状。脑水肿引起的中度症状与死亡相关的频率较低。然而，可能会迅速进展为与不良结局相关的更严重症状。本指南故意忽略了“无症状”这一类别，因为认为这可能会造成混淆。从最严格意义上来说，病人可能永远不会真正“无症状”。即使伴有很轻微钠浓度不足的轻度低钠血症，也能看到非常有限的亚临床症状。基于症状的分类旨在反映脑水肿程度和直接危险程度。它允许将治疗与直接风险相匹配，对更严重症状进行更积极治疗。然而，仅基于症状严重程度的分类有几个缺点：首先，急性和慢性低钠血症的症状可能重叠；
其次，急性低钠血症患者可以表现出无明显症状，但在数小时内会出现中度-重度症状；
第三，低钠血症的症状是非特异性的。
因此，症状评估需要谨慎进行。临床医生需要警惕的是，症状可能由低钠血症以外的其他疾病、伴低钠血症的其他疾病或导致低钠血症的疾病引起。一般而言，当低钠血症的生化程度仅为轻度时，而将中度-重度症状归因于低钠血症时，应特别谨慎(表5)。基于血清渗透压的分类
由于本指南旨在涵盖低渗低钠血症的诊断和治疗，需要定义低渗和非低渗低钠血症的区别。因为这种区分是任何低钠血症诊断评估中必要的第一步，指南专门用了一个单独的章节来讨论这个主题。出于完整性的原因，在此简要提及。血清渗透压测定?mOsm/kg则指示低渗低钠血症，因为有效渗透压永远不会高于总渗透压或测定渗透压。相反，如果计算的渗透压是?mOsm/kg，则低钠血症可以是低渗、等渗或高渗，这取决于存在哪些渗透压活性因素以及是否被加入公式中。基于容量状态的分类
低钠血症患者可能是低血容量、正常血容量或高血容量。许多传统诊断流程始于对机体容积状态的临床评估。然而，在这种情况下，通常不清楚容量状态是指细胞外液体容积、有效循环容积还是全身水量。此外，容量状态临床评估的敏感性和特异性较低，可能导致诊断流程（诊断树）早期的错误分类。因此，我们在全文中使用了术语“有效循环容积”和“细胞外液容积”，以减少歧义。注意事项
我们希望低钠血症的分类是一致的，易于使用，有助于鉴别诊断和治疗。低钠血症可以根据不同的因素进行分类，每个因素都有优势和缺陷，这取决于临床环境和情况。我们已经对标准进行了优先排序，这样我们就可以获得一个与临床相关并尽可能广泛适用的分类。
然而，医务人员应该记住，低钠血症的鉴别诊断是困难的，没有哪种分类在任何情况下都是%准确的。强调低钠血症的不同分类并不相互排斥，分类应始终考虑到临床情况和低钠血症合并原因的可能性。
未来研究的问题
是否有可能定义血清钠浓度阈值，根据管理和结局对不同实体进行分类？
48?h是区分急性和慢性低钠血症的最佳阈值吗？
有没有可能确定能够可靠区分急性和慢性低钠血症的症状或参数？
2.确认低渗，排除非低渗低钠血症
建议通过检测血清葡萄糖浓度排除高血糖低钠血症，如果血清葡萄糖浓度增加，则校正测量的血清钠浓度(1D)。
渗透压?mOsm/kg伴低钠血症总是反映低渗低钠血症(未分级)。
如表10所列，如无证据证明非低渗低钠血症的原因，则接受该低钠血症为“低渗低钠血症”(未分级)。
表10非低渗性低钠血症的原因
临床实践建议
根据以下公式可以获得针对高血糖症存在而校正的血清钠浓度的估计值:
校正Na+浓度=测定Na离子浓度+2.4x(血糖mg/dl-mg/dl)/（mg/dl）
或者
校正Na+浓度=测定Na离子浓度+2.4x（血糖mmol/L-5.5mmol/L）/（5.5mmol/L）
CK注：原文中以mmol/L计算的公式可能有错误，可查阅原文
这意味着，当血糖浓度超过5.5?mmol/l(?mg/dl)，每增加5.5?mmol/l(?mg/dl)对应校正钠浓度增加2.4?mmol/l
或者，可以从表9中获得在血清葡萄糖浓度范围内校正的血清钠浓度的估计值。
基本原理
为什么会有此类问题？
非低渗性低钠血症不会引起脑水肿，其处理方法不同于低渗性低钠血症。由于本指南涵盖低渗性低钠血症的管理，确认低渗性是一个先决条件。
标准基于什么？
大体上有三类非低渗性低钠血症（表10）:
存在过量“有效”渗透压的低钠血症
存在过量“无效”渗透压的低钠血症
假性低钠血症。
有效渗透压
细胞膜不可渗透的外源或内源溶质会限于细胞外液室，成为有效渗透压，因为此类物质在细胞膜上产生渗透压梯度，导致水从细胞内渗透到细胞外室。因为稀释性低钠血症是由水从细胞内转移到细胞外引起的，所以没有脑水肿风险。根据有效渗透压的血清浓度，所产生的非低渗性低钠血症可以是等渗的或高渗的。首要例子是高血糖，其他包括输注甘露醇或围手术期吸收冲洗液，如甘氨酸。后者最常见于经尿道前列腺切除术(transurethralresectionoftheprostate，TURP)，因此也被称为“TURP综合征”。虽然TURP综合征导致等渗低钠血症，因此不会导致脑水肿，但由于甘氨酸代谢产生的氨、丝氨酸或乙醛酸的积累，可能会出现神经症状。了解有效渗透压存在下非低渗性低钠血症的动力学是很重要的。当葡萄糖、甘露醇或甘氨酸被代谢或排泄时，血清渗透压就会降低。这会降低了渗透梯度，导致从细胞中转移出的水减少，并自发地限制了低钠血症的程度。这解释了为什么在治疗糖尿病酮症酸中毒或高渗高血糖状态期间，血清血糖的降低会导致血清钠浓度的“自发”升高。如果血清葡萄糖浓度下降的程度大于血清钠浓度上升的程度，则血清有效渗透压将下降。这会导致脑水肿。因此，计算治疗期间的“有效”渗透压是很重要的。无效渗透压
细胞膜可渗透溶质是无效（渗透压）溶质，因为它们不会在细胞膜上产生渗透压梯度，因此与水分转移无关。因此，此类溶质不会导致低钠血症。换句话说，尽管无效渗透压的存在可能会使任何现存的低钠血症成为等渗或高渗，但需要寻找低钠血症的其他原因。血清实际上是低渗的，水仍然会从细胞外室移动到细胞内室。这意味着如果低钠血症发展迅速，患者仍有脑水肿的风险。无效渗透压的例子包括尿素、乙醇和甲醇(表10)。假性低钠血症
假性低钠血症是一种实验室人为方法导致的，当血液中脂质或蛋白质的异常高浓度干扰钠的精确测量时。尽管使用了离子选择性电极，假性低钠血症仍会发生。这是因为在计算血清钠浓度时，静脉血样品总是被稀释，并且假设水和血清固相之间的分布恒定(图5)。这被称为间接离子选择电极测量，用于大型分析仪，例如中心化实验室。血清渗透压是在未稀释样品中测量的，在假性低钠血症(等渗低钠血症)的情况下，结果将在正常范围内。诊断假性低钠血症的其他方法包括使用血气分析仪的直接电位测定法(即直接离子特异性电极测量法)，在这种情况下不会发生样品稀释，或者，检测血清甘油三酯、胆固醇和总蛋白浓度。据报道，在低渗性低钠血症中，直接和间接离子特异性电极测量值的差异为5-10%。在这种情况下，应避免在间接和直接离子特异性电极检测之间切换。图5假性低钠血症
如何转化为诊断策略？
由于高血糖是目前非低钠血症最常见的原因，在诊断流程中增加了排除高血糖低钠血症，并详细说明如何做到这一点。此外，还指出排除了表10中列出的非低渗性低钠血症的其他原因。具体排除方法在本指南未涉及。
检测血清渗透压的能力因中心而异，尤其是在非办公时间以外（急诊）。在指南制定小组的讨论中，强调了尿液渗透压对低钠血症鉴别诊断的重要性。Hence,wereasoneditwouldbeillogicalnottore