年7月5日，中国上海复旦大学肿医院普外科的王顺等人在国外期刊SignalTransductionandTargetedTherapy上发表了《胰腺癌的分子生物学：转化挑战和临床前景》，代表了我国胰腺癌研究的最新进展，北京名刀医生集团编译如下，以飨读者。
胰腺癌是所有恶性肿瘤中死亡率最高的疾病之一，是全球癌症相关死亡的第七大原因，美国癌症相关死亡的第三大原因，胰腺癌的5年生存率仍然是所有癌症类型中最低的（9%）。此外，它通常在晚期被诊断出来，预后非常差。由于与胰腺癌相关的高度异质性、代谢重编程和密集的基质环境，患者从目前的常规治疗中获益甚微。最近对胰腺癌生物学和遗传学的深入了解支持了其分子分类，从而扩大了临床治疗选择。
这篇综述总结了胰腺癌的生物学特征及其代谢重编程以及肿瘤微环境如何调节其发展和进展，进一步讨论了胰腺癌诊断、预测、和基于新型液体活检的监测，概述了定义胰腺癌亚型和亚型特异性治疗反应以及当前的临床前治疗模型方面的最新进展。最后，我们讨论了胰腺癌疗法临床开发的前景和挑战。
胰腺癌的成因与创新疗法的必要性大约90%的胰腺癌的特征是胰腺导管腺癌(PDAC)。与胰腺癌相关的危险因素包括易感基因突变引起的家族风险、慢性胰腺炎、胰腺囊肿和糖尿病。其他风险因素包括吸烟、酗酒、肥胖或代谢综合征、衰老和职业暴露。大约80%的胰腺癌患者出现晚期疾病或远处转移，并且没有有效的治疗选择。即使是适合切除的早期患者，其5年生存率也低于31%。下一代基因组测序(NGS)的进步通过支持识别控制胰腺癌进展的分子改变，为该领域带来了新的兴奋。测序数据显示，胰腺癌包括高度异质性的肿瘤，对传统化疗和放疗产生耐药性。
自年以来，吉西他滨一直是胰腺癌患者的参考一线治疗药物。然而，传统的化疗和放疗并未显示出提高的5年生存率。改良的FOLFIRINOX(mFOLFIRINOX)（即5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康）和白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨通常被认为是最好的辅助化疗方案，尽管它们仅显示出适度的生存率具有相当大的毒性。此外，多种新型靶向疗法（即西妥昔单抗、贝伐单抗、阿西替尼和阿柏西普）未能有效提高总生存率(OS)，而厄洛替尼联合吉西他滨则显示出边际临床益处。因此，迫切需要新疗法，例如具有增强抗肿瘤效力的创新免疫疗法和联合疗法。
胰腺癌的遗传学和表观遗传学特征通过使用NGS和计算生物学，我们对胰腺癌发生和进展的遗传改变有了更深入的了解，包括基因表达变化、拷贝数畸变、染色体重排和表观遗传改变（图1）。
胰腺癌通常始于癌前病变，即胰腺上皮内瘤变(PanIN)，随着时间的推移积累基因突变，最终发展为更发育不良的状态。大约90%的所有级别的胰腺癌都具有激活的致癌克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)突变。在致癌KRAS中与人类胰腺癌相关的突变，GAT（天冬氨酸；G12D）、GTT（缬氨酸；G12V）和TGT（半胱氨酸；G12C）突变是最常见的，而CGT（精氨酸（Arg）；G12R）和GCT（丙氨酸；G12A）突变以及密码子11、13、61或处的其他点突变似乎不太常见。作为胰腺癌中最常见的激活突变，KRAS突变（也在其他各种癌症中进行了深入研究，包括转移性结直肠癌和非小细胞肺癌）损害KRAS的内在GTPase活性并阻止GTPase-激活蛋白(GAP)将活性GTP结合形式转化为GDP结合的非活性形式。临床研究还表明，KRAS突变可以被认为是胰腺癌预后不良的标志物。然而，据报道，各种KRAS突变会影响不同的信号通路，导致不同的功能后果。与其他KRAS等位基因患者相比，密码子61突变的KRAS胰腺癌患者表现出较低的细胞外信号调节激酶(ERK)激活，前者具有明显更好的预后。很明显，KRAS突变似乎是胰腺癌发展的必要条件，但还不够。其他基因，包括肿瘤蛋白p53(TP53)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)和SMAD家族成员4(SMAD4)也经常参与胰腺癌的肿瘤发生和转移。大约50-74%的胰腺癌在肿瘤抑制基因TP53中存在失活突变。TP53失活会损害DNA损伤识别并阻止细胞周期停滞，使细胞能够绕过细胞周期检查点并逃避凋亡信号。CDKN2A中的突变在约46-60%的胰腺癌中检测到细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和CDK6细胞周期检查点的调节缺失，从而导致细胞周期失调和随后的致癌作用。此外，约31–38%的胰腺癌具有SMAD4突变，这可能发生在胰腺癌发生的晚期。在胰腺癌中，通过纯合缺失或突变频繁丢失SMAD4导致SMAD4依赖性抑制转化生长因子-β(TGF-β)和促进非经典TGF-β信号传导，从而促进促肿瘤发生。回应。最近，高通量测序研究揭示了具有个体频率20%的新突变/改变的基因，包括赖氨酸脱甲基酶6A(KDM6A)(18%)、rac家族小GTPase1(RAC1)(10%)、环指蛋白43(RNF43)(10%)、富含AT的相互作用域1A(ARID1A)(9%)、B-Raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)(3%)、TGF-β受体2(TGFBR2)(3%)、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶21(MAP3K21)(3%)、开关/蔗糖不可发酵(SWI/SNF)相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节剂，亚家族一、成员4（SMARCA4）（3%）、激活素A受体2A型（ACVR2A）（2%）、激活素A受体1B型（ACVR1B）（2%）、N-ras原癌基因、GTPase（NRAS）（1%）、家族具有序列相似性的个成员A(FAMA)(1%)和锌指基质2型(ZMAT2)(1%)。24,28,29据报道，4-7%的胰腺癌患者具有种系DNA修复相关(BRCA)突变。30此外，在5-17%的家族性胰腺癌患者中观察到种系BRCA2突变。GNAS复合位点的突变(GNAS)密码子仅在导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)中观察到，这是胰腺癌的前兆，发生率为41-75%。然而，几项研究报告称，约4%的胰腺癌患者具有GNAS突变。这些低频突变大多发生在与细胞存活、细胞命运决定和基因组维持等细胞过程相关的基因中，涉及各种信号通路。此外，在基因组的转录活性区域富集的复发性非编码突变也在胰腺癌中发挥重要作用。
图1胰腺癌的特点
胰腺癌是导致癌症死亡的常见原因，其特征是高度异质性、致密的间质瘤微环境(TME)、高度转移倾向、代谢重编程以及当前常规疗法的益处有限。
a胰腺癌的遗传和表观遗传变化。KRAS(~90%)、TP53(50-74%)、CDKN2A(46-60%)和SMAD4(31-38%)是已知的最常见的突变基因，可调节胰腺癌的发生和进展。表观遗传调控基因，包括MLL2/3、KDM6A和多种HDAC编码基因，调节组蛋白修饰。SMARCA2/4和ARID2调节染色质重塑。
b胰腺癌的治疗局限性。手术切除是胰腺癌患者唯一可能治愈的选择。辅助化疗只能部分提高胰腺癌患者的总体生存率。
c胰腺癌是一种侵袭性极强的肿瘤，具有高转移倾向。免疫抑制性TME在调节胰腺癌细胞向肝、肺、腹膜和骨骼的转移中起重要作用。
d胰腺癌的代谢重编程。通过重新编程能量代谢以增加葡萄糖和谷氨酰胺的摄取、巨胞饮作用和自噬，胰腺癌细胞可以在压力微环境中存活和增殖。
表观遗传改变可以调节组蛋白或DNA修饰，在胰腺肿瘤发生的分子方面发挥重要作用。在胰腺癌中，表观遗传调控基因经常发生突变，包括编码SWI/SNF介导的染色质重塑复合物和组蛋白修饰酶的基因。常见的突变组蛋白修饰酶包括混合谱系白血病(MLL)组蛋白甲基化酶（MLL2和MLL3）、组蛋白甲基转移酶和KDM6A组蛋白去甲基化酶。此外，MLL2/3和KDM6A存在于同一复合物中，其通过协调调节组蛋白3赖氨酸4(H3K4)甲基化和组蛋白3赖氨酸27(H3K27)去甲基化来驱动转录激活。在胰腺癌发展过程中，具有MLL遗传缺陷的肿瘤更有可能诱导染色质调节基因和细胞增殖相关基因（包括SWI/SNF染色质重塑复合体的成员）以及参与细胞周期进程的基因的表达和细胞增殖。SWI/SNF复合物包含由不同基因编码的多种成分，包括SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子、亚家族a、成员2(SMARCA2)、SMARCA4、SMARCE1、SMARCB1、富含AT交互域2(ARID2)、ARID1A、富含AT的交互域1B(ARID1B)和双PHD手指2(DPF2)。SWI/SNF复杂成分中基因突变或拷贝数变异的总体流行率10%；因此，这种改变对胰腺癌发病机制中的染色质重塑具有重要影响。催化组蛋白脱乙酰化的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)分为两种酶亚型：NAD+依赖的沉默调节蛋白(SIRT1-7)和锌依赖的HDAC1-11蛋白。有趣的是，HDAC1和HDAC2在胰腺癌中高度表达，它们可以通过锌指E-box结合同源框1(ZEB1)募集到上皮钙粘蛋白(CDH1)启动子（参与组蛋白脱乙酰化）)或Snail，从而促进上皮间质转化(EMT)和肿瘤转移。4SC-是一种I-HDAC的特异性抑制剂，可以抑制TGF-β诱导的EMT和p21细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)介导的细胞增殖。SIRT6消融可以通过lin-28同源B(LIN28b)基因启动子处的组蛋白3赖氨酸9(H3K9)和组蛋白3赖氨酸56(H3K56)的过度乙酰化，与活化的KRAS有效协同促进胰腺癌转移Myc招募和Lin28b上调。结果，高迁移率组AT-hook2(HMGA2)、胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白(靶基因let-7下游的IGF2BP)1和IGF2BP3增加。
胰腺癌的亚型胰腺癌是一种致命的恶性肿瘤，缺乏有效的治疗方法（图1b）。这部分是由于肿瘤间和肿瘤内的异质性。胰腺癌分子亚型鉴定有可能通过开发个性化治疗来改善临床结果。最近，已经认识到胰腺癌中的各种分子亚型和亚型特异性治疗反应。两种主要的基于转录组学的亚型已在多项研究中得到验证，它们是经典/胰腺祖细胞亚型和基底样/鳞状细胞/准间充质(QM-PDA)亚型。另一方面，Collisson等人提出的外分泌样/异常分化的内分泌外分泌（ADEX）亚型和免疫原性亚型的存在。和贝利和同事，一直有争议。由于胰腺癌的促纤维增生性质，低肿瘤细胞结构仍然是采样和定义该疾病分子亚型的主要问题。科利森等人，在一大组胰腺癌细胞系中鉴定了经典和QM-PDA亚型，但没有检测到外分泌样亚型。癌症基因组图谱(TCGA)项目发现ADEX亚型和免疫原性亚型与低细胞结构相关，可能代表未转化的细胞。后来，Puleo等人。证实ADEX肿瘤亚型是由于其胰腺外分泌和内分泌成分被邻近的正常胰腺腺泡细胞污染所致。然而，Noll等人。和克努森等人。在他们源自患者的胰腺癌模型中确定了外分泌亚型。此外，外分泌亚型通过细胞色素P家族3亚家族A成员5(CYP3A5)的表达显示出对酪氨酸激酶抑制剂和紫杉醇治疗的抗性。最近的一项研究报告了来自Moffitt、Bailey和TCGA队列的胰腺肿瘤组织组成的显着差异。在从肿瘤整体表达谱中去除非上皮信号后，来自各种公共队列的多达45%的肿瘤样本被重新分类。
调控胰腺癌肿瘤发生和转移的信号通路信号通路（例如，RAS、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)、活化B细胞的核因子kappa-轻链增强子(NF-κB)、janus激酶(JAK)/信号转导器和转录激活因子(STAT)、Hippo/yes-激酶相关蛋白(YAP)、Wingless/int1(WNT)等）与多种癌症相关的细胞过程有关，包括细胞增殖、分化、凋亡、迁移、血管生成、代谢和免疫调节。它们与胰腺癌的肿瘤发生、预后和治疗抵抗有关，对这些途径的深入了解可能会支持分子靶向胰腺癌疗法的发展。
RAS通路RAS信号以激活的小GTPaseRAS为中心，它驱动三个主要效应通路的激活，RAS样原癌基因A/B、RAF/MAP激酶(MEK)/ERK和PI3K。在包括胰腺癌在内的几种癌症中经常检测到由于错义突变导致的RAS致癌激活。鉴于在近90%的胰腺癌中发现了一种RAS蛋白同种型KRAS的突变，RAS信号似乎在胰腺癌的发生和维持中都发挥着关键作用。激活的RAS可以激活参与细胞转化、增殖和转移的效应信号通路和转录因子。激活的RAS还通过激活NF-κB、信号转导器和STAT3以及糖原合酶激酶-3/激活T细胞信号的核因子来促进促炎信号。没有KRAS的胰腺癌突变显示RAS通过受体酪氨酸激酶(RTK)的上游信号激活，例如表皮生长因子受体(EGFR)，并且在少数检测到下游B-Raf原癌基因(B-RAF)分子的致癌激活耐心。尽管对KRAS在多种癌症促进作用中的分子机制有广泛的了解，但获得临床有效的KRAS抑制剂一直具有挑战性，除了KRASG12C（由约1.5%的胰腺癌患者携带）-选择性抑制剂AMG.在小鼠模型中，KRAS抑制可导致AKT、erb-b2RTK2(HER2)、血小板衍生生长因子受体α和EGFR的激活，这可能解释了这些抑制剂无效的原因。
PI3K/AKT通路由于PI3K可以通过响应致癌RAS的初始磷酸化被激活，因此PI3K/AKT通路在人类胰腺癌和KRAS驱动的胰腺癌小鼠模型中经常被激活。AKT的异常过表达或激活与40%的胰腺癌患者相关。据报道，异常的AKT过表达或激活也与胰腺癌的短期生存和病理分级有关。已经证明PI3K/AKT激活似乎发生在肿瘤进化的最早阶段，并且它控制着胰腺细胞的可塑性和致癌作用，因为在人腺泡导管化生(ADM)和低和高级PanIN。有趣的是，PI3Kpα是由致癌KRAS诱导的胰腺细胞可塑性和癌症发生所必需的，并且组成型活性AKT1与AKT通路中的活性KRAS(G12D)协同加速胰腺肿瘤的发生和进展。胰岛素样生长因子(IGF)已被证明可通过激活PI3K/AKT信号通路增强胰腺癌细胞的侵袭和增殖。我们最近的研究表明，PI3K/AKT/mTOR通路在IGF-1刺激下调节烯醇化酶2(ENO2)K脱乙酰化，从而促进胰腺癌的肝转移。由基因组扩增或转录后调控引起的IGF2BP2异常过表达通过激活PI3K/AKT信号通路促进胰腺癌增殖。此外，据报道多种非编码RNA(ncRNA)，包括miR-、lncRNAABHD11-AS1、lncRNASNHG1、lncRNAAB和跨膜蛋白可控制胰腺癌的肿瘤发生、进展、转移、凋亡或耐药性。细胞通过PI3K/AKT途径。目前，有几种PI3K/AKT抑制剂正在研究中，但都没有常规临床使用。PI3K/AKT抑制剂（单独或与化疗药物联合）在胰腺癌患者中的一些临床试验可能会显示出有希望的治疗效果。
NF-κB通路在胰腺癌中经常观察到NF-κB的组成性激活，NF-κB是炎症反应必不可少的转录因子。越来越多的证据表明，经典和非经典NF-κB通路都会影响胰腺癌的进展、转移和耐药性。KRAS突变，以及在其他基因，例如致癌突变，EGFR，PI3K，和TP53，也有助于NF-κB活化中胰腺癌。72在胰腺癌细胞中观察到炎症细胞因子和趋化因子水平升高，这些升高的水平通常与增强的NF-κB信号传导有关。例如，活化的NF-κB易位到细胞核中以增强下游炎症靶基因的转录，包括白介素6(IL-6)、IL-8和IL-18，这些细胞因子水平的增加导致NF-κB信号，从而形成一个正反馈回路。几项研究表明，ncRNA通过直接与功能域或其转录本相互作用来调节NF-κB信号通路。lncRNA-PLACT1的过表达通过NF-κB信号的组成型激活促进胰腺癌进展。MiR--5p在胰腺癌中通过负调节磷脂加扰酶1和胰岛素受体底物1的表达，从而抑制NF-κB信号传导，起到抑制肿瘤的microRNA(miRNA)的作用。此外，据报道NF-κB参与抗肿瘤免疫。胰腺基质细胞(PSC)中的NF-κB通过增加C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12)的表达促进肿瘤生长，从而防止细胞毒性T细胞浸润肿瘤并杀死癌细胞。NF-κB是胰腺癌细胞逃避巨噬细胞监视所必需的，并且生长分化因子15介导的浸润巨噬细胞中NF-κB信号传导的抑制在肿瘤发生的早期阶段阻断了抗肿瘤免疫反应。各种NF-κB通路抑制剂，包括小分子、肽、小DNA/RNA、病毒蛋白和天然化合物，尽管没有在胰腺癌模型中进行专门测试，但已显示出巨大的前景。
JAK/STAT通路JAK/STAT通路显然涉及多种类型的人类癌症，包括胰腺癌。高JAK2表达预示着PDAC患者的预后不良。几项研究表明，JAK/STAT通路参与了胰腺癌的炎症过程。在胰腺癌中，1型（即IFNα和IFNβ）和2型（即IFNγ）干扰素都可以通过JAK-STAT信号通路上调程序性细胞死亡1-配体1(PD-L1)的表达。持续的JAK/STAT通路激活介导慢性炎症并损害胰腺癌中的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)激活，JAK-STAT抑制剂鲁索替尼可以增加CTL浸润以诱导胰腺癌肿瘤微环境中的Tc1/Th1免疫反应。在PDAC微环境中，已经证明肿瘤来源的IL-1诱导LIF表达和下游JAK/STAT激活以产生炎性癌症相关成纤维细胞(iCAF)，而肿瘤来源的TGF-β通过下调IL-1受体1型表达并促进分化为肌成纤维细胞(myCAF)。
Hippo/YAP通路YAP及其带有PDZ结合基序(TAZ)的转录共激活因子是Hippo通路的两个主要下游效应器。几项研究表明，YAP在胰腺癌患者中上调，并且YAP过表达与胰腺癌的肝转移和不良预后相关。据报道，YAP不足以推动ADM进展为胰腺癌的初始步骤。然而，YAP是诱导ADM进展为PanIN和PanIN进展为胰腺癌所必需的。越来越多的研究表明，YAP是KRAS突变小鼠胰腺癌进展的关键参与者。活性YAP在KRAS驱动的胰腺癌中促进胰腺肿瘤的发生、发展、转移、基质反应、耐药性和代谢稳态。然而，已经证明，在没有KRAS的情况下，YAP足以通过涉及YAP的旁路机制驱动PDAC复发。最近的研究还表明，YAP是胰腺癌鳞状亚型的主要驱动因素，其对致癌KRAS的依赖性明显较低。这些发现表明，YAP不仅是KRAS下游的胰腺癌驱动因素，而且还替代了致癌KRAS的缺失。此外，YAP被确定为免疫抑制微环境的关键调节剂。YAP和TAZ可以调节胰腺星状细胞(PSC)的行为并影响肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓源性抑制细胞的募集。例如，YAP已被证明可以促进多种细胞因子和趋化因子的表达和分泌，进而促进胰腺癌中髓源性抑制细胞(MDSCs)的分化和积累。
WNT通路WNT信号通路包括经典和非经典通路，并控制许多组织中体干细胞的维持。经典（β-连环蛋白依赖性）和非经典（β-连环蛋白非依赖性）途径都与胰腺癌发生、肿瘤进展和治疗抵抗有关。WNT信号是KRAS诱导的PanIN病变和胰腺癌形成所必需的。KRAS激活可以通过调节WNT/β-catenin信号通路或增加β-catenin与环AMP反应元件结合蛋白结合蛋白的相互作用来促进胰腺癌细胞的侵袭和迁移。增加的WNT/β-catenin信号激活导致胰腺癌的干细胞样表型增强。经典途径的激活可以阻止β-catenin降解并促进其核转位，从而增强细胞周期蛋白D1和c-Myc等靶基因的转录。β-连环蛋白的异常核积累经常在PanIN和胰腺癌中发现，并且与它们的发展有关。已观察到经典WNT配体，如Wnt家族成员2、Wnt家族成员5A和Wnt家族成员7A，在胰腺癌组织中增加，并激活WNT通路，导致胰腺癌的进展。此外，非经典配体，如粘蛋白(MUC)家族成员（MUC1和MCU4）和R-spondin，会激活WNT通路，导致胰腺癌进展。胰腺癌的特征是缺氧条件。缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)通过在PanIN进展过程中维持SMAD4和β-连环蛋白的水平来调节WNT信号传导。此外，胰腺肿瘤中的缺氧条件会稳定HIF-2α，HIF-2α与β-catenin相互作用，导致经典WNT/β-catenin活性升高，同时有利于肿瘤进展。
胰腺癌高侵袭转移胰腺癌通常被认为是一种极具侵袭性的肿瘤，具有高转移倾向。大多数患者被诊断为晚期转移性疾病，预后不佳。需要更好地了解转移进展的潜在机制，以开发改进的治疗干预措施。已经证明，可以在胰腺癌的早期阶段发生转移，甚至在通过原发性肿瘤大团形成（图1C）。已经概念化了遗传和表观遗传改变的逐步积累是这一过程的驱动力。之前通过人类原发性胰腺肿瘤及其转移部位的基因组测序来确定前转移基因特征或转移驱动突变的一致模式的努力已经失败。然而，假设远处转移性病变是通过获得不同的基因突变从原始肿瘤细胞进化而来的。
为了转移，肿瘤细胞必须与原发肿瘤分离并穿过血管或淋巴系统。一些非编码RNA，的，个的转录因子（例如，Kruppel样因子4（KLF4），KLF5，KLF），生长因子（例如，血管内皮生长因子（VEGF）），和氧条件。据报道，可促进胰腺癌转移。Roe等人使用类器官培养系统。研究了胰腺癌小鼠模型在转移转变过程中转录和增强子景观的演变。他们发现叉头盒A1依赖性增强子重编程可以促进转移性状的获得。在胰腺癌中，最常见的转移部位是肝脏，其次是肺、腹膜和骨骼。最近，Lee等人。报道肝细胞中STAT3的激活和随后血流中血清淀粉样蛋白A1和A2的产生直接胰腺癌肝转移。有趣的是，对胰腺癌小鼠模型的谱系追踪分析显示，肺和肝脏的转移灶是单克隆的，而腹膜和横膈膜的转移灶往往是多克隆的。这些发现表明克隆多样性取决于转移部位。个表明，全局基因表达和分子谱研究细胞因子（例如，IL-8），生长因子（例如，肝细胞生长因子和血管内皮生长因子），和基质金属蛋白酶（例如，细胞外基质（ECM）蛋白酶）作为以及膜受体是胰腺癌源性血行转移与腹膜播散的关键区分因素。在胰腺癌中，淋巴结转移被认为是具有高危特征的患者的关键危险因素。通过使用来自三个独立队列的数据和肿瘤样本，最近的一项研究确定了与处于淋巴结转移风险的胰腺癌患者相关的miRNA特征。其他证据表明，细胞外囊泡(EV)，例如外泌体，对于胰腺癌的发生和转移至关重要。胰腺癌细胞衍生的外泌体可以被库普弗细胞吸收，导致TGF-β分泌和造血干祖细胞产生的纤连蛋白上调，然后诱导肝脏转移前生态位形成。此外，常驻细胞（肝库普弗细胞、肺成纤维细胞或上皮细胞）摄取外泌体衍生的整合素（α6β4、α6β1和αvβ5）通过激活SRC原癌基因(Src)促进器官特异性转移前生态位形成磷酸化和促炎S基因表达。广泛研究的EMT转移过程代表上皮细胞向间充质细胞的转变，已被证明在胰腺癌细胞侵袭和转移过程中起关键作用。TGF-β是第一个通过RAS-MEK-ERK信号通路在胰腺癌细胞中诱导EMT的细胞因子。随后的研究表明，胰腺癌细胞中的EMT可以由多种因素触发，包括生长因子、细胞因子、转录因子和miRNA。我们小组发现IGF-1通过HDAC3增强的EMT诱导ENO2去乙酰化，从而促进胰腺癌的肝转移。此外，经历EMT的胰腺癌细胞可以诱导癌症干细胞(CSC)表型以及耐药性。
胰腺肿瘤微环境对于胰腺癌的进展是必不可少的。癌细胞和基质细胞之间的相互交流会导致胰腺肿瘤微环境的细胞成分发生变化，这可以为原发肿瘤的转移和细胞迁移做好准备。原发性胰腺肿瘤可以通过分泌外泌体和可溶性因子促进定植来调节转移部位的局部微环境。各种基质细胞，例如TAM，也通过分泌VEGF、CXCL1和CXCL8参与胰腺癌的血管生成和转移。
胰腺癌的代谢失调代谢重编程是癌症的标志，它通过提供能量和大分子前体影响癌细胞的存活和生长。胰腺癌的特点是血管化不足，胰腺癌细胞被紧密的结缔组织增生包围，从而形成高度缺氧和营养有限的微环境。恶性胰腺癌细胞不受控制地增殖并具有远处转移的倾向，这导致对能量和生物合成前体的需求增加（图1d）。代谢重编程是KRAS驱动的胰腺癌发病机制的核心（图2）。最近的一项研究报道，根据糖酵解和胆固醇生成基因的表达水平，胰腺癌肿瘤可分为四个代谢亚组，即静止的、糖酵解的、胆固醇生成的和混合代谢谱。糖酵解肿瘤与胰腺癌患者的不良预后相关，而胆固醇性肿瘤患者往往有更好的生存率，这可能是由于他们的能量消耗较高。
图2胰腺癌细胞中的代谢重编程
KRAS激活和突变TP53增强葡萄糖代谢，为合成代谢途径提供生物合成前体，包括磷酸戊糖途径(PPP)和己糖胺生物合成途径(HBP)的非氧化臂。KRAS激活重新编程谷氨酰胺代谢，通过增加NADPH/NADP+比率和通过还原氧化GSH回收谷胱甘肽(GSH)来维持细胞氧化还原稳态。由KRAS驱动的BCAT2介导的BCAA分解代谢在胰腺癌的发展过程中起着关键作用。增强的营养回收，通过诱导巨胞饮作用和自噬，提供能量和再生营养，包括葡萄糖、氨基酸、脂质和核苷
胰腺癌中重新编程的葡萄糖代谢尽管存在氧气（称为Warburg效应），癌细胞仍可以通过重新编程其能量代谢以增加葡萄糖摄取并增强糖酵解和乳酸产生，从而在压力微环境中存活和增殖。值得注意的是，胰腺癌细胞表现出广泛的葡萄糖代谢重编程，包括糖酵解酶过度表达和乳酸产量增加。已经证明致癌KRAS通过上调葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和几种限速糖酵解酶（包括己糖激酶1和2、磷酸果糖激酶-1和乳酸脱氢酶A）来增强葡萄糖摄取，从而促进糖酵解。此外，在胰腺癌细胞中，突变的KRAS信号促进磷酸甘油酸激酶-1的线粒体易位，导致磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶-1的产生和限制性氧化磷酸化(OXPHOS)。致癌KRAS诱导的糖酵解增强为合成代谢途径提供了生物合成前体，包括己糖胺生物合成途径(HBP)和戊糖磷酸途径(PPP)的非氧化臂。个KRAS突变驱动HBP（糖酵解的一条支路）增加蛋白质糖基化和蛋白聚糖、糖脂和糖基磷脂酰肌醇锚点合成所需的生物合成前体的产生。该过程取决于HBP中谷氨酰胺(Gln)果糖6-磷酸转酰胺酶1的糖酵解增加和转录上调。类似地，致癌KRAS增强了葡萄糖衍生碳进入PPP非氧化臂的流量，以产生用于从头核苷酸生物合成的5-磷酸核糖，从而促进增殖。此外，p53在胰腺癌细胞的代谢重编程中也起着至关重要的作用。已经证明KRAS和p53甚至在恶变发生之前就可以促进代谢变化。在胰腺癌细胞中，突变TP53可以通过上调对氧磷酶2的表达和削弱TP53诱导的糖酵解调节磷酸酶的表达来促进糖酵解，从而激活GLUT1介导的葡萄糖转运。功能获得性TP53等位基因被证明可通过诱导GLUT1易位至质膜来增强Warburg效应，质膜受RAS同源家族成员A/rho相关卷曲螺旋蛋白激酶/GLUT1信号通路的调节。此外，TP53突变可以降低线粒体活性以抑制胰腺癌进展。胰腺癌进展过程中通常会形成高度缺氧的微环境，从而增加HIF-1的表达和稳定性。肿瘤微环境中的缺氧条件和HIF-1α上调导致糖酵解活性升高，这些因素与突变KRAS协同作用以维持胞质ATP的产生，即使其表达的敲低对代谢相关酶表达的影响有限。HIF-1α上调已显示上调GLUT1以及糖酵解相关基因的表达水平，以维持胰腺癌细胞中的胞质ATP水平。HIF-1α还上调GFPT2的表达并抑制丙酮酸脱氢酶的表达以限制线粒体氧化。
胰腺癌中重编程的氨基酸代谢已经证明氨基酸代谢在胰腺癌进展中起关键作用。在氨基酸中，Gln在循环中最为丰富，并且是癌细胞碳和氮的主要来源。值得注意的是，Gln对通过KRAS驱动的代谢途径中的氧化还原稳态支持胰腺癌生长至关重要。Gln代谢下游成分的抑制导致肿瘤生长减少。谷氨酰胺酶(GLS)活性的修饰代表了一种可行的治疗策略，它催化谷氨酰胺分解的第一步，即将Gln转化为谷氨酸(Glu)。有趣的是，胰腺癌细胞表现出补偿性代谢网络，在GLS抑制后维持进展。当胰腺肿瘤中的GLS1被抑制时，GLS2通路被上调以产生Glu。
Arg可被氧化物合酶(NOS1-3)直接催化为瓜氨酸和一氧化氮(NO)。NO促进胰腺癌细胞增殖，这种作用可以通过敲低KRAS突变肿瘤中的NOS3活性来抑制。目前正在临床试验中评估Arg剥夺的安全性和有效性。最近的一项研究报告称，Arg剥夺会抑制胰腺癌细胞的迁移、侵袭和EMT。雷帕霉素复合物1(mTORC1)激酶的哺乳动物靶标是一种主要的生长调节剂，可感知许多环境线索，包括氨基酸水平。通过溶质载体家族38成员9，Arg作为溶酶体信使，将mTORC1激活与驱动胰腺癌细胞生长所需的必需氨基酸的溶酶体释放相结合。
此外，催化脯氨酸降解第一步的脯氨酸脱氢酶(PRODH)/脯氨酸氧化酶与癌症的进展密切相关，包括胰腺癌。PRODH1表达在胰腺癌细胞中升高，以在低葡萄糖或Gln限制条件下维持细胞存活和增殖。通过基因工程小鼠模型(GEMM)和原代胰腺上皮细胞的实验，最近的一项研究表明，丝氨酸-甘氨酸单碳途径的诱导在肿瘤发生中起着至关重要的作用。近年来，支链氨基酸(BCAA)代谢已初步与胰腺癌的发展有关。作为必需氨基酸，BCAA必须来自细胞外环境，负责BCAA（异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸）吸收的特定转运蛋白包括溶质载体家族7(SLC7)家族（SLC7A5A和SLC7A8）和溶质载体的成员系列43(SLC43)系列（SLC43A1和SLC43A2）。据报道，胰腺癌风险增加的患者和由突变KRAS驱动的早期胰腺癌小鼠的血浆BCAAs升高。BCAA转氨酶2(BCAT2)，一种BCAA转氨酶，在晚期胰腺癌中上调。最近的一项研究表明，BCAT2通过维持BCAA分解代谢在导管源性PanIN病变的发展中发挥核心作用，并且由KRAS驱动的BCAT2介导的BCAA分解代谢对胰腺癌的发展至关重要。
胰腺癌中重编程的脂质代谢脂质代谢是一种重要的细胞过程，它将营养物质转化为代谢中间体，用于维持细胞结构、能量储存和产生信号分子的产生。越来越多的报道称，脂质代谢失调与包括胰腺癌在内的各种癌症的进展有关。
在小鼠中，高脂肪饮食可以增加致癌KRAS活性，导致纤维化、炎症和PDAC发育增强。已经证明，多种催化脂肪酸从头合成的酶，包括ATP柠檬酸裂解酶、FA合酶(FASN)和硬脂酰辅酶A去饱和酶，在胰腺癌中明显上调。此外，通过增强的雌激素受体应激和癌症干性，增加的FASN表达与较差的存活率和较差的吉西他滨反应性相关。抑制FA生物合成可能是克服胰腺癌中吉西他滨耐药性的一种有前景的策略。有趣的是，不同的FA可能在胰腺癌中发挥不同的作用。饱和脂肪酸通过增加环氧合酶2、VEGF和小窝蛋白1的表达和脂滴(LD)的产生来促进肿瘤进展。富含单不饱和脂肪酸和ω6多不饱和脂肪酸(PUFA)的高脂肪饮食可以增加胰腺癌小鼠模型的肿瘤大小，富含ω6PUFA的饮食经常通过增加肝脏ω6PUFA水平导致肝转移。ω3多不饱和脂肪酸通过减少AKT磷酸化来减少胰腺癌细胞增殖，而ω6多不饱和脂肪酸可以通过增加AKT磷酸化来促进肿瘤生长。FAβ-氧化(FAO)对于维持能量以支持癌细胞的增殖和存活至关重要。最近的一项研究表明，胰腺癌中ATP产生的主要来源取决于FAO而不是糖酵解。以LD形式储存的过量脂质可以通过脂肪甘油三酯脂肪酶和激素敏感性脂肪酶(HSL)转化为FA，从而为胰腺癌转移提供ATP。最近的一项研究表明，胰腺癌中的致癌突变体KRAS通过抑制HSL的表达和磷酸化促进了LD的利用，从而促进了癌细胞的侵袭。
在致癌KRAS小鼠模型中，比较转录组学分析确定了与脂质相关的代谢途径，特别是胆固醇摄取，是胰腺癌中最丰富的（与正常胰腺相比）。胆固醇合成基因表达增加的胰腺癌患者在可切除和转移病例中显示出生存获益。此外，胆固醇代谢在控制胰腺癌的发展和分化方面起着重要作用。通过使用由KRASG12D突变和纯合TP53驱动的GEMM损失，最近的一项研究表明，他汀类药物（一种广泛使用的甲羟戊酸途径抑制剂）或NAD（P）依赖性类固醇脱氢酶样酶抑制剂抑制胆固醇生物合成可以将胰腺腺癌转变为基础表型。TP53功能丧失可通过下调胆固醇转运蛋白基因ATP结合盒亚家族A成员1和激活PI3K/甾醇调节元件结合蛋白2(SREBP2)成熟来驱动肿瘤发生。因此，负责胆固醇和甾醇生物合成的甲羟戊酸途径被上调。他汀类药物可适度影响胆固醇稳态并显着减少电子载体辅酶Q的合成，导致胰腺癌严重的氧化应激和细胞凋亡。通过使用类器官和小鼠模型，最近的一项研究表明，甾醇O-酰基转移酶1(SOAT1)（一种将胆固醇催化为惰性胆固醇酯以维持甲羟戊酸途径通量的关键酶）的缺失会显着损害胰腺癌的进展。从机制上讲，突变TP53和TP53LOH可以促进SOAT1的表达，SOAT1支持SREBP2驱动的胆固醇生物合成，以维持多种非甾醇类异戊二烯的水平，例如焦磷酸法呢基和香叶基焦磷酸，最终导致RAS和Rho激活。这些发现表明SOAT1抑制可能是具有突变TP53和TP53LOH的胰腺癌患者的潜在治疗方式。
胰腺癌中的自噬和营养回收调节自噬是一种细胞“自食”过程，它允许细胞降解和回收自身的细胞成分，从而提高它们在压力条件下的存活率。值得注意的是，自噬似乎在癌症进展过程中具有相互矛盾的功能，包括肿瘤抑制和肿瘤促进作用，这可能与环境有关。自噬在胰腺癌中的作用也很复杂。在早期，自噬因其在细胞质量控制中的功能而具有抗肿瘤作用，而在已建立的癌症中，自噬可以通过为大分子生物合成和生物能量学提供资源来支持癌细胞的存活和进展。越来越多的证据表明，胰腺癌细胞的存活和代谢需要自噬。自噬成分的遗传耗竭或氯喹对自噬的药理学抑制可降低体内致瘤性。致癌KRAS可以激活自噬，和敲除的KRAS表达或它的下游MEK/ERK信号级联进一步诱导自噬的抑制，并降低两者糖酵解和线粒体功能。羟氯喹(HCQ)和MEK/ERK抑制剂联合抑制自噬显示增强的体内抗肿瘤活性。尽管自噬通常受营养和氧气的可用性调节，但胰腺癌细胞即使在营养丰富的条件下也经常表现出高基础水平的自噬通量。胰腺癌细胞使用自噬从分解代谢的底物中获取葡萄糖和氨基酸，以推动柠檬酸循环(TCA)循环、OXPHOS和ATP生物合成。已经表明，胰腺癌细胞中的自噬诱导是由小眼/转录因子E(MiT/TFE)转录因子家族调节的更广泛转录程序的一部分。MiT/TFE依赖性自噬-溶酶体激活是维持细胞内氨基酸库所必需的，并且编码基因的敲低强烈抑制了肿瘤进展。在体外，自噬抑制导致氧化还原状态破坏、DNA损伤升高和代谢底物水平降低，从而抑制胰腺癌细胞增殖。值得注意的是，由自噬抑制引起的氧化还原状态破坏和线粒体呼吸缺陷可以通过提供抗氧化剂和TCA循环中间体来挽救。自噬也是胰腺癌细胞免疫原性的关键调节剂，因为它选择性靶向主要组织相容性复合物I类(MHC-I)进行降解。在胰腺癌中，自噬升高与免疫逃避增加和CD8+T细胞浸润减少密切相关。
胰腺癌的肿瘤微环境胰腺癌的肿瘤微环境具有高度的免疫抑制性，其特征是作为促纤维增生反应的大量基质反应。越来越多的研究强调了肿瘤微环境在维持胰腺癌发展中的关键作用；因此，肿瘤微环境是该恶性肿瘤获得对当前可用治疗的治疗抗性的关键决定因素。
胰腺癌中的胰腺间质胰腺癌的特点是广泛而致密的纤维间质，其间质组成可占肿瘤总体积的90%。肿瘤细胞与基质微环境之间的串扰是复杂的，基质元素以更复杂的方式调节胰腺癌的进展。胰腺癌相关基质对胰腺癌细胞的矛盾影响，包括肿瘤促进和肿瘤抑制调节，可能代表基于上下文相关基质改变的新治疗策略的目标。
胰腺癌基质的组成胰腺癌以其间质/促纤维增生反应而闻名，包括异质性细胞团，包括PSC、成纤维细胞、免疫细胞、ECM和可溶性蛋白质，如细胞因子和生长因子。导致肿瘤进展的主要基质细胞类型是PSC、CAF、TAM、调节性T细胞(Treg)和MDSC。PSC可根据其激活状态分为静止PSC(qPSC)或激活PSC(aPSC)。作为胰腺中的脂质储存细胞，qPSC位于周围的血管周围区域或腺泡细胞的基底外侧。qPSCs可以在一些环境应激条件下被激活，包括炎症、低灌注和氧化应激等。aPSCs可以转分化为肌成纤维细胞样表型，构成肿瘤组织中允许生长的微环境。然而，aPSC并不是永久持续的，因为它们可以在多种因素的影响下恢复到失活状态，例如，细胞凋亡、衰老、组织退化或恢复。巨噬细胞是一类关键的先天免疫细胞，来源于骨髓中的单核吞噬细胞系统，它们有助于胰腺癌的结缔组织增生和免疫抑制。TAM可以响应环境信号（例如，炎性细胞因子IL-8、IL-6、IL-1β、IL-10），据认为，大量浸润性TAM可能与胰腺癌的肿瘤大小、预后和患者存活率相关。ForkheadboxP3阳性(Foxp3+)Treg是T细胞的一种亚型，在肿瘤进展过程中的免疫自我耐受维持和免疫抑制调节中具有重要作用。Foxp3+Tregs已被证明与肿瘤相关的CD11c+树突细胞相互作用并抑制CD8+T细胞的免疫原性激活。在胰腺癌中，Foxp3+Tregs是TGF-β配体的重要来源，促进SMA+成纤维细胞(myCAF)用于肿瘤进展。此外，Foxp3+Treg耗竭导致炎性成纤维细胞亚群的分化，进而驱动增加的骨髓细胞募集并损害免疫抑制的缓解。
MDSCs是一种异质的未成熟骨髓细胞群，可以在肿瘤和脾脏中找到。MDSCs通常参与各种病理过程，包括组织炎症和肿瘤进展。MDSCs可以与TAM、Treg和其他免疫细胞建立串扰，以抑制肿瘤微环境中的效应T细胞。胰腺肿瘤可以创造一个缺氧环境，将MDSC募集到肿瘤微环境中，在那里它们发挥免疫抑制作用。
CAFs在胰腺癌中的起源和功能CAF是胰腺癌促纤维增生基质中最突出和最活跃的成分之一。它们具有多种功能，包括强大的纤维炎症基质效应和与胰腺癌细胞的广泛相互串扰。CAF的确切起源目前尚不清楚，因为它们来自各种类型的细胞，例如脂肪细胞、上皮细胞、驻留成纤维细胞和骨髓来源的间充质干细胞。普遍的共识是，aPSC是胰腺癌基质中CAF的主要来源之一。此外，CAFs的激活涉及多种复杂的通路和细胞因子，包括EMT、声波刺猬(SHH)通路和各种细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-10、TGF-β和肿瘤坏死因子(TNF-α)。
作为胰腺肿瘤发生的主要参与者，来自PSC的活化CAF对肿瘤微环境中的癌细胞具有多种抗和促肿瘤发生的影响。CAFs通过多种机制与肿瘤细胞建立信号通讯，例如EVs和经典旁分泌。CAF可以通过携带膜联蛋白A6(ANXA6)/LDL受体相关蛋白1/血小板反应蛋白1复合物的EV串扰在病理生理条件下（巨噬细胞侵袭、缺氧和脂质饥饿）增加胰腺癌的侵袭性。外周血中ANXA6+EV的存在仅限于胰腺癌患者，将这些EV确立为胰腺癌侵袭性的潜在生物标志物。此外，CAF衍生的EVs可以抑制线粒体OXPHOS的代谢反应，并增加胰腺癌细胞中的糖酵解和Gln依赖性还原羧化。在化疗下，胰腺癌暴露于吉西他滨可能会增加CAF衍生的EV的释放，这可能会进一步提高化疗耐药性和肿瘤细胞存活率。CAF中成纤维细胞活化蛋白(FAP)的高表达已被确定为PDAC进展的关键增强剂。KPC小鼠模型中FAP的基因缺失导致携带胰腺癌肿瘤的小鼠原发性肿瘤形成延迟，从而提高存活率。目前，研究人员正试图将FAP确立为指导胰腺癌治疗的精确分子靶点。CAFs可以增强有氧糖酵解并分泌高能代谢物，包括乳酸和丙酮酸。此外，已经证明CAF中增强的自噬有助于氨基酸的释放，肿瘤细胞可以将其用作合成代谢底物。CAF还通过外泌体向肿瘤细胞提供氨基酸、TCA循环中间体和脂质，从而促进胰腺肿瘤的生长，尤其是在营养有限的条件下。从CAF释放的溶血磷脂酰胆碱可以通过肿瘤微环境中的自分泌运动因子转化为溶血磷脂酸(LPA)，随后通过与肿瘤细胞表面的LPA受体结合产生有丝分裂信号，以支持肿瘤生长。
胰腺癌中的CAF异质性由于其来源和激活机制的差异，CAFs表现出异质性，其特征是在胰腺癌组织中具有不同表型和功能的几个亚组。长期以来，CAFs仅被认为是胰腺癌细胞肿瘤微环境中的肿瘤促进剂，因为它们通过促进肿瘤侵袭、转移和免疫抑制参与肿瘤细胞增殖和存活。例如，作为传统的CAF激活途径之一，SHH途径已通过基因缺失或化学抑制来抑制肿瘤。然而，最近的一些研究发现，在胰腺癌小鼠模型中，Shh缺失后，肿瘤会变得更具侵袭性和未分化。这一证据表明，CAFs可能包含几个对肿瘤进展具有不同甚至相反影响的子集。比菲等人。已经确定了两种具有肌纤维母细胞特征或炎症表型的CAF亚型，他们分别将其命名为“肌纤维母细胞CAF”和“炎症CAF”。尽管有这些观察，CAF的确切起源及其在胰腺癌进展中的作用尚未得到充分探索。据报道，胰腺癌的遗传调节表型通过增加基质细胞纤维化和组织张力影响胰腺癌进展。
专注于间质结缔组织增生耗竭的经典治疗方法通常会导致令人失望的结果。鉴于胰腺癌微环境的复杂性，未来针对肿瘤和基质的治疗方法可能会取得更好的结果。
胰腺癌的免疫调节基于免疫抑制性白细胞的大量浸润和最小的抗肿瘤T细胞浸润，胰腺癌通常被认为是免疫抑制性的。已显示胰腺癌细胞与其他调节性免疫细胞合作逃避免疫监视并抵抗T淋巴细胞的细胞毒性作用（图3）。先前的研究表明，临床意义与肿瘤浸润免疫细胞和肿瘤相关肌成纤维细胞的组成和数量之间存在相关性。马哈詹等人。描述了一种新的预后特征，包括不同的免疫细胞和基质成分，用于胰腺癌患者的风险评估和无进展生存期(PFS)的预测。研究还表明，CD4+和/或CD8+T细胞水平较高的患者存活时间明显更长。胰腺癌的免疫抑制性肿瘤微环境很大程度上归因于肿瘤细胞内在途径。致癌KRAS突变和KRAS诱导的集落刺激因子(CSF)2(GM-CSF)产生，通过CD11b+Gr1+免疫抑制细胞的流入促进胰腺肿瘤进展并抑制抗肿瘤T细胞功能。PI3K是KRAS的关键下游效应器。其催化亚基之一，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α，已被证明可降低胰腺癌细胞中MHCI类和CD80的表达，导致T细胞识别和胰腺癌细胞清除受限。此外，p53和KRAS可以协同靶向ADP核糖基化因子6-ArfGAP与SH3结构域、锚蛋白重复序列和PH结构域1通路，以促进胰腺癌免疫逃避、PD-L1动力学和恶性肿瘤。p53功能的丧失会激活JAK2-STAT3信号传导，从而诱导巨噬细胞和中性粒细胞浸润，降低CD8+T细胞水平，并促进小鼠胰腺肿瘤的肿瘤生长。在肿瘤性胰腺癌细胞中，粘着斑激酶(FAK)活性过度活化，并且与高水平的TAM、MDSC和Treg细胞以及低CD8+细胞毒性T细胞浸润相关。此外，FAK抑制通过减轻免疫抑制性胰腺癌肿瘤微环境来增加免疫监视，从而使肿瘤对免疫疗法产生反应。同样，内源性Myc的抑制通过降低中性粒细胞和巨噬细胞浸润的水平来触发胰腺肿瘤的普遍消退。在胰腺癌小鼠模型中的研究表明，仅Myc激活就足以触发指导性信号的释放，这些信号协同协调多种免疫和基质细胞类型的变化。此外，Myc和KRASG12D协同调节基因表达，导致自然杀伤细胞介导的免疫监视。
除了调节肿瘤微环境的基因改变外，胰腺癌还可以采用其他免疫逃避策略，包括产生代谢物和免疫抑制趋化因子和细胞因子。乳酸通过升高的单羧酸转运蛋白4(MCT4)4表达从胰腺癌细胞中大量输出，并且在常氧区域的邻近肿瘤细胞过度表达乳酸输入蛋白MCT1以促进OXPHOS并促进肿瘤生长。此外，胰腺癌细胞分泌的乳酸会重塑肿瘤微环境，并有助于TAM的M2样极化，从而抑制免疫。TAMs参与代谢串扰并提升糖酵解特征，进而促进胰腺癌血管化和转移。TAM分泌的C-C基序趋化因子配体18(CCL18)与ITPNM家族成员3相互作用以诱导胰腺癌细胞中血管细胞粘附分子1的过度表达，从而促进乳酸产生并伴随有氧糖酵解升高。这种效应将巨噬细胞激活为TAM样表型，形成正反馈回路。胰腺癌细胞可以分泌CCL5来促进Treg细胞募集到肿瘤部位。肿瘤来源的GM-CSF的水平，M-CSF，CSF1，CCL2和CXCL5通常因突变的KRAS表达而高度升高，并且与TAM浸润有关。可由胰腺癌细胞产生的趋化因子CCL2促进免疫抑制性C-C基序趋化因子受体2阳性TAM募集到肿瘤微环境中，从而限制T细胞浸润。CXCL5是免疫细胞积累的重要引诱剂。与CXCL5低表达的胰腺癌患者相比，CXCL5高表达的胰腺癌患者具有更多的瘤内M2极化巨噬细胞、中性粒细胞和IgG+浆细胞。研究表明，肿瘤来源的CXCL1、GM-CSF和CSF-介导MDSC向肿瘤微环境的募集。CXCL1已被证明可以促进骨髓细胞的募集和抑制T细胞浸润到肿瘤中。此外，CSF1血清水平在胰腺癌中上调，较高水平与巨噬细胞浸润增加和晚期肿瘤分期相关。胰腺癌细胞还分泌各种免疫抑制细胞因子，包括TGF-β和IL-10，它们(1)协调免疫抑制性肿瘤微环境的形成和(2)募集参与免疫逃避的细胞，例如TAM和Treg细胞，以逃避抗肿瘤免疫。胰腺癌细胞表达的Foxp3可以激活CCL5，促进Treg细胞从外周血募集到肿瘤部位，这与胰腺癌的不良预后呈负相关。已经证明，中性粒细胞可以通过释放一系列细胞因子（包括TNF-α、TGF-β1和弹性蛋白酶）来增加胰腺癌的转移。此外，胰腺癌细胞上增加的PD-L1表达可以通过促进CD8+T细胞耗竭来抑制T细胞功能。胰腺癌甚至可以通过Fas/FasL反击诱导CD8+T细胞凋亡。
当前胰腺癌进展的临床前景基于液体活检的胰腺癌新型生物标志物
目前，胰腺癌的检测和诊断主要依赖于成像方式，包括经腹超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像）、正电子发射断层扫描、内镜逆行胰胆管造影和内镜超声检查。这些筛查技术在检测能力方面存在局限性。例如，它们是在检测早期胰腺癌和小转移灶或腹膜病变等无效，个血清肿瘤标记物如癌胚抗原和糖类抗原已被广泛地用于在临床环境中胰腺癌的诊断。然而，它们作为胰腺癌生物标志物缺乏敏感性和特异性。迄今为止，新颖标记如非编码RNA（miRNA和lncRNA）的遗传标记（例如，KRAS，TP53，SMAD4，和CDKN2A），17，循环肿瘤DNA（小牛胸腺DNA），循环肿瘤细胞（CTC），和外来体已被探索。它们显示出胰腺癌早期检测的巨大潜力，并可能显着改善胰腺癌的未来管理和治疗结果。液体活检允许对癌症的动态和复杂性质进行连续、实时的监测。在本节中，我们将重点介绍最有前途的液体活检标志物：CTC、ctDNA和外泌体，以及它们在胰腺癌中的临床应用。
CTC可以在胰腺癌患者的循环中发现，为诊断、分期和预后提供有用的信息，它们甚至可以作为新的个性化治疗目标。一些研究报告称，可以使用多种方法检测CTC并将其用作早期诊断标志物，包括阴性富集、免疫荧光和染色体原位杂交(FISH)(NE-iFISH)系统和减法富集和免疫染色荧光原位杂交(SE-iFISH)。NE-iFISH在胰腺癌患者中表现出非常高的CTC检出率（90%）。SE-iFISH在胰腺癌中具有高灵敏度（88%）和高特异性（90%），截止值为2个细胞/7.5ml。使用微流体NanoVelcroCTC芯片评估胰腺癌患者静脉血样本中的CTC，在72名患者中的54名中检测到CTC，敏感性和特异性分别为75.0%和96.4%。尽管CTC的富集和检测方法存在差异，但研究一致表明，更多的CTC可以预测存活率降低。此外，门静脉中较高数量的CTC与手术后癌症复发和肝转移的风险较高相关。例如，在对接受手术切除的患者进行的3年随访中，门静脉CTC阳性患者的肝转移率高于CTC阴性患者。在另一项研究中，84.6%的门静脉CTC计数高（定义为CTC/2毫升血液）的患者在手术后6个月内发生肝转移。CTC也可以作为一种有前景的生物标志物，或用于监测胰腺癌患者对化疗的反应。据报道，与三倍体CTC≥3组相比，三倍体CTC（显示给定染色体的三个杂交信号）3组显示出显着增加的1年生存率和OS。此外，可以检测晚期胰腺癌患者是否存在循环肿瘤微栓子，其存在预示着对化疗的低反应和较差的存活率。
ctDNA占总无细胞DNA(cfDNA)的一小部分，来自CTC或肿瘤细胞。对于早期胰腺癌的诊断，ctDNA检测的灵敏度普遍低于CA19-9检测。然而，在胰腺癌患者的预后方面，ctDNA被证明是比CA19-9和CTC更合适的生物标志物。已证明KRAS突变对cfDNA水平的更高负担与OS呈负相关。此外，ctDNA水平是治疗（化疗和/或手术）期间或之后胰腺癌进展的良好指标。与无法检测到ctDNA的胰腺癌患者相比，具有可检测ctDNA的胰腺癌患者的OS更差，癌症复发风险更高。
肿瘤来源的外泌体在其内部和表面富含DNA、mRNA、miRNA和蛋白质，将它们确立为胰腺癌早期诊断的潜在生物标志物。据报道，生物标志物glypican-1(GPC1)在胰腺癌外泌体上特别富集。在胰腺癌患者的血清中检测到个GPC1(+)GPC1循环外泌体，特异性和敏感性为%，从而将胰腺癌患者与非恶性胰腺疾病患者和健康受试者区分开来。，，此外，某些外泌体miRNA（miR-10b、-21、-30c、-a和-let7a）具有%的敏感性和%的特异性，ephrin受体A2-EV在区分胰腺癌方面具有94%的敏感性和85%的特异性。来自健康对照的癌症。,凭借如此高的特异性和敏感性，胰腺肿瘤衍生的外泌体可能是早期胰腺癌诊断和治疗期间治疗反应监测的最有希望的标志物之一。
虽然液体活检越来越多地被用于癌症诊断、预测和监测的潜在生物标志物，但需要发展基于液体活检的生物标志物分离、量化和分析的检测技术。例如，由于当前可用技术的局限性，很难分离出肿瘤特异性DNA。尽管存在这些缺点，但由于液体活检的潜在优势，大量研究仍然致力于液体活检。纪念斯隆凯特琳癌症中心开发了一种经过充分验证、获得食品和药物管理局(FDA)批准的液体活检测试板MSK-IMPACT。他们还开发了另一种液体活检分析，称为循环无细胞DNA分析以评估体细胞状态。通过使用后一个面板，Razavi等人。鉴定了血浆循环cfDNA中癌症衍生的体细胞变异，并强调了匹配的cfDNA白细胞测序对于准确解释变异的重要性。该面板还用于识别临床相关突变和突变特征以及新的非编码改变。该小组随后通过临床实验室改进修正案认证的测试进行了扩展，用于分析肿瘤衍生和匹配的生殖系DNA样本，该测试也已获得FDA的批准。然而，大多数液体活检分析仍然缺乏足够的临床有效性和实用性证据。只有在证明临床有效性和临床实用性后，液体活检才能进一步发挥其对胰腺癌患者临床管理的潜力和影响。
胰腺癌的亚型特异性治疗反应就治疗反应而言，胰腺癌患者之间存在广泛的异质性。基底细胞样肿瘤具有更高频率的TP53突变，而经典亚型的特点是GATA结合蛋白6（GATA6）表达和KRAS依赖性。重要的是，与经典肿瘤患者相比，基底样肿瘤患者具有更高的病理分级和更差的OS。然而，对于亚型特异性治疗方案尚未达成共识。尽管科利森等人。据报道，与其他亚型患者相比，QM-PDA亚型患者的预后明显更差，他们发现在胰腺癌细胞中，QM-PDA亚型对吉西他滨更敏感。相比之下，经典亚型细胞系对厄洛替尼更敏感。对这些发现的一种可能解释是，体外2D培养的细胞系可能不会表现出预期的大量RNA测序（基于RNA-seq（基于分子特征，正如Moffitt等人报道的那样，传统的2D培养细胞系缺乏经典的亚型。莫菲特等人。还表明，基底样肿瘤患者倾向于从辅助治疗中获益更多，尽管效果并不显着。体内患者衍生的异种移植(PDX)模型或基于3D类器官的方法可能是研究亚型特异性治疗反应的更有效工具。45有趣的是，通过使用基于类器官的模型，Tiriac等人。发现基底样亚型在奥沙利铂非敏感组中富集，而它在吉西他滨敏感组和非敏感组中以相似的频率存在。
最近，Aung等人报道了COMPASS试验的结果，表明基底样亚型肿瘤对一线化疗的反应较差（分别为1/12和13/38对基底样与经典亚型有部分反应）。使用mFOLFIRINOX治疗的经典亚型肿瘤患者具有最佳PFS。最近，Chan等人为胰腺癌的分子亚型分型和开发亚型特异性治疗方案设计了一种更全面的方法。他们将胰腺癌样本重新分类为五种亚型：基底样A、基底样B、混合型、经典A和经典B。区分基底样A、基底样B和混合亚型与之前的基底样/鳞状亚型允许检测更微妙的亚型特异性化疗反应；此外，陈等人据报道，基底样A亚型对基于吉西他滨和mFOLFIRINOX化疗的反应最差。值得注意的是，单细胞RNA-seq数据提供了单个癌症样本中基底样和经典表达特征共存的证据；此外，还观察到亚型转换，这是一种罕见的事件，这是由于治疗选择和遗传不稳定性驱动的次要克隆的产生所致。Hayashi等人发现了胰腺癌中肿瘤内转录异质性的其他证据。通过多区域抽样。此外，Er等人证明了Src和MEK1/2抑制剂与吉西他滨在胰腺癌细胞系中的鳞状亚型特异性协同作用。
对新鲜冷冻样品的有限访问和成本过高的问题限制了基于转录组的亚型分析的使用。普莱奥等人。评估了福尔马林固定石蜡包埋的胰腺癌样本的转录组，并成功鉴定了基底样亚型和经典亚型。48劳等人。报道了基于蛋白质组学的胰腺癌肝转移亚型，并确定了四种不同的胰腺癌亚型，即代谢型、祖细胞样、增殖型和炎症型。名具有代谢和祖细胞样亚型的胰腺癌患者显示出FOLFIRINOX治疗的显着益处。
林等人和Kalimuthu等人提供了将临床形态学和组织学特征与转录组表达谱相结合的范例，以便可以根据形态学分类预测胰腺癌分子亚型。Hayashi等人。发现组织学鳞状特征和腺体模式分别与RNA序列定义的基底样和经典亚型一致。他们还确定了转录亚型的肿瘤内异质性，并提出了胰腺癌亚型的亚克隆特征，这与Chan等人的观点不一致。卡利穆图等人。确定了四种形态模式，它们分为两个组成部分，即腺体形成和非腺体形成，对应于经典和基底样亚型。他们甚至发现，与转录亚型相比，基于形态学模式的亚组可以更好地预测临床结果。也已做出努力来简化胰腺癌样品的用替代标志的分类，例如，TP63，YAP1，92HNF1同源框甲，角蛋白81（KRT81），50GATA6，44，46和KRT17。有趣的是，Kaissis等人。据报道，基于机器学习的术前CT图像分析可以预测分子胰腺癌亚型。这些发现可能有助于临床患者分层并为精准医疗提供指导。
尽管一些研究已经证明了对晚期胰腺癌进行前瞻性基因组分析的可行性，但这种方法既费时又费钱。此外，聚类算法对阈值敏感，分子分类器受到采样方法、肿瘤细胞结构、RNA质量和肿瘤异质性等局限性的严重混淆。尽管如此，分子亚型现在指导治疗策略的优化和改善胰腺癌患者的治疗效果提供了宝贵的机会。
当前胰腺癌的临床前和临床进展确定临床适用的胰腺癌治疗方法在很大程度上依赖于临床前模型的可用性。近几十年来，新的临床前模型，例如PDX系统和患者衍生的类器官(PDO)，已经开发出来，并且越来越多地用于药物筛选、生物标志物开发和个性化治疗策略的评估。PDX和PDO模型对于患者对治疗剂的特异性敏感性分别具有80%和88%的阳性预测值。然而，PDX和PDO模型主要适用于基础研究，对临床使用有严重限制。例如，PDX模型通常需要几个月的时间才能产生临床前结果。此外，基于PDX或PDO模型研究早期癌变、进展和肿瘤免疫学是不可行的。
最近，基因工程技术的进步和对胰腺癌发生机制的更多理解支持了可用作胰腺癌临床前模型的GEMM的开发（表1）。目前在转化肿瘤学研究中使用的大多数GEMM是基于Cre/loxP的模型。致癌KRASG12D的内源性表达在小鼠中诱导PanIN，并且这些小鼠的一部分在高龄时发展为胰腺癌肿瘤，这表明肿瘤形成开始需要额外的事件。
靶向胰腺祖细胞的菌株，例如内源性突变KRASG12D（通常称为KC小鼠）背景下的Pdx1-Cre转基因或Ptf1a+/Cre敲入菌株已成功用于概括PanIN的发展和进展胰腺癌的病变。此外，年首次描述的KPCPDAC小鼠模型允许KRASG12D突变和TP53突变（Pdx1-Cre；LSL-KRASG12D/+；LSL-TP53RH/+）通过Cre-有条件激活液氧技术。此外，结合KRASG12D突变，Ink4a/Arf缺陷（Pdx1-Cre；LSL-KRASG12D/+；Ink4a/Arflox/lox）、ATM缺陷（Ptf1a+/Cre；KRASG12D/+；ATMlox）/lox），或TP53lox/lox背景加上P16Ink4a缺陷（Pdx1-Cre；KRASG12D/+；Ink4a-/?TP53lox/lox)导致从PanIN到侵入性PDAC的加速进展。TGFα和的伴随表达KRASG12D导致囊性乳头状病变类似于人类IPMN的发展（KRASG12D/+;ELA-的TGFα）。同时存在KRASG12D和SMAD缺陷（Pdx1-Cre；KRASG12D/+；Smadlox/lox或Ptf1a+/Cre；KRASG12D/+;Smadlox/lox)分别导致IPMN或粘液性囊性肿瘤的发展。与传统的异种移植模型相比，这些GEMM更忠实地概括了关键的形态学和分子PDAC特征。它们可用于研究传统异种移植模型的早期癌变、进展和肿瘤免疫学。GEMM模型还为临床诊断和治疗干预提供了更高的预测价值。然而，尽管模拟胰腺癌中发现的关键基因驱动突变的动物模型越来越多，但必须强调的是，许多GEMM并没有通过全面覆盖遗传多样性和转移扩散的全部范围来全面概括临床人群的所有方面。正如多项失败的临床试验所证明的那样。
胰腺癌的临床策略对于胰腺癌患者，唯一可能治愈的选择是手术切除胰腺。这种方法仅限于20%的解剖学可切除的病例。此外，高达50%的患者切除不完全并伴有阳性手术切缘。对于这些患者，总体5年生存率急剧下降至7%。16,,已经证明辅助化疗可以改善OS，但术后并发症限制了50%患者的预期治疗。对于临界或局部晚期胰腺癌患者，新辅助治疗可以将不可切除的疾病转变为潜在的可切除状态，这有利于OS。
当前指南推荐FOLFIRINOX、mFOLFIRINOX、吉西他滨或吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇用于术前胰腺癌治疗。年至1年，晚期胰腺癌患者的一线化疗是吉西他滨单药治疗。10治疗方法在1年发生了变化，与吉西他滨单药治疗相比，FOLFIRINOX显示出更好的生存获益。11此后，采用吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇作为另一种一线治疗选择。与吉西他滨单药治疗相比，这种治疗方法具有更好的生存获益（中位OS8.5与6.7个月，风险比0.72，95%置信区间0.62-0.83，P0.）。根据一项大规模回顾性研究，FOLFIRINOX和白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨具有相似的结果。然而，这些治疗方法仅适用于身体状况良好的其他健康患者。对于老年人和体力状态较差的患者，吉西他滨单药治疗仍被认为是一种更耐受的治疗方法。更新的胰腺癌治疗指南推荐对一线治疗失败后存在错配修复(MMR)缺陷或微卫星不稳定的患者进行派姆单抗免疫治疗。作为胰腺癌的二线治疗选择，5-FU和脂质体伊立替康的组合是唯一获得批准的治疗方法。除了这些细胞毒性化学疗法外，新型药物也在积极研究中。在S-1中加入亚叶酸可改善吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的PFS。对于胰腺癌患者，针对DNA修复、基因突变、肿瘤代谢、肿瘤微环境或免疫检查点的新型治疗试验可能会改善其预后（图4和表2）。
图4胰腺癌的当前临床策略对于胰腺癌患者，主要的临床策略依赖于化疗，而针对DNA修复、基因突变、肿瘤代谢、肿瘤微环境或免疫检查点的新型治疗药物可能会改善他们的预后。目前，人们对联合化疗和免疫治疗或靶向治疗越来越感兴趣
KRAS突变的高流行率（90%的胰腺癌患者携带）导致对KRAS靶向疗法的极大兴趣。不幸的是，目前直接靶向突变KRAS蛋白的方法是无效的，因为它们对GTP和/或GDP具有高亲和力。36,开发了一种替代策略，通过使用外泌体或装载有靶向KRASG12D的小干扰RNA的小EV来靶向KRAS。该研究已进入针对转移性胰腺癌患者的1期临床试验（NCT）。此外，美国国家癌症研究所还在3年成立了RAS计划，以探索针对RAS相关癌症的有效疗法。
针对低流行率、可操作的畸变，包括BRCA1/2、NTRK1/2/3或MMR缺陷，也出现了越来越多的兴趣。在三期1期和2期临床试验中，评估使用强效TRK抑制剂恩曲替尼治疗晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者，完全缓解(CR)为7%，部分缓解(PR)为50%已实现（NCT、NCT、EudraCT2-048-88）。在其他评估TRK抑制剂larotrecitinib疗效的临床试验中，55名NTRK融合阳性肿瘤患者的客观缓解率(ORR)达到75%，其中包括一名获得PR的胰腺癌患者（NCT02913、NCT、NCT）.Larotrectinib和entrectinib分别于8年11月和9年8月获得FDA批准，用作NTRK融合实体瘤患者的组织不可知指标。此外，目前正在研究在胰腺癌患者中使用ALK抑制剂。ALK重排也已被确定为其他恶性肿瘤（例如非小细胞肺癌）中的有希望的分子靶标。在7年的一项研究中，通过对0名胰腺癌患者的综合基因组分析确定了5例携带ALK融合基因的病例。其中，4名患者接受了ALK抑制剂治疗，其中3名显示出稳定的放射学反应和/或血清CA19-9正常化。一项将新型ALK抑制剂色瑞替尼与化疗联合用于治疗晚期胰腺癌的1期研究刚刚完成（NCT）。
基于BRCA-poly（ADP-核糖）聚合酶(PARP)合成致死率的治疗策略已被证明可有效治疗BRCA1/2突变患者。奥拉帕尼（一种PARP抑制剂）用于治疗生殖系BRCA1/2突变和复发性癌症患者的多中心2期试验的总体ORR为26.2%，胰腺癌的ORR为21.7%(NCT08662)。在POLO试验和一项针对具有种系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者接受基于铂类化疗至少16周后的随机3期试验中，奥拉帕利作为维持治疗的ORR为20%，PFS中位数为7.4个月，而安慰剂组为10%和3.8个月（NCT）。
肿瘤微环境是胰腺癌治疗探索中另一个感兴趣的领域。免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为某些类型肿瘤患者的新治疗范式。然而，研究抗CTLA-4抗体ipilimumab或抗PD-L1抗体BMS-959对晚期胰腺癌患者疗效的早期临床试验结果令人失望。在pembrolizumab（一种抗PD-1单克隆抗体）的KEYNOTE-2期研究中，先前接受过治疗的晚期非结直肠高微卫星不稳定性(MSI-H)/DNAMMR患者的ORR为34.3%。dMMR）缺陷型癌症和胰腺癌患者的ORR为18.2%，CR为4.5%，PR为13.6%（NCT02067）。基于这些结果，FDA于7年5月加速批准pembrolizumab用于治疗不可切除的MSI-H或dMMR实体瘤的成人和儿童患者。PD-1阻断或PD-L1联合其他ICI或阻断的临床试验正在进行中（NCT、NCT、NCT、NCT）。透明质酸是一种亲水性糖胺聚糖，其在胰腺癌患者的基质中过量产生导致间质肿瘤压力增加，降低肿瘤灌注和抗癌药物进入肿瘤。一项2期试验表明，将PEGPH20（聚乙二醇透明质酸酶-α，重组人透明质酸酶）添加到白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨可显着改善胰腺癌的ORR（45%与31%）和PFS（9.2个月与5.2个月）透明质酸表达水平高的患者(NCT01887)。然而，后来的3期研究未能显示OS或PFS的改善，结果不支持进一步开发PEGPH20作为治疗转移性PDAC，因为高剂量保持率和PEGPH20臂的减少可能导致降低化疗药物暴露，这可能导致PEGPH20的生存结果较差。
代谢重编程也可以是胰腺癌的治疗靶点。Devimistat抑制线粒体三羧酸循环中的酶，被假设与细胞毒剂协同作用，以诱导DNA损伤修复所需的合成代谢中间体的产生减少。devistat联合mFOFIRINOX治疗转移性胰腺癌患者的1期研究显示ORR为61%，包括17%的CRR(NCT)。评估devistat联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇或mFOLFIRINOX的安全性和有效性的其他临床试验正在进行中（NCT03435、NCT）。胰腺癌原发性肿瘤中自噬的抑制导致代谢缺陷，导致线粒体OXPHOS减少和显着的生长抑制。在一项2期研究中，使用HCQ抑制转移性胰腺癌患者的自噬未能达到治疗效果。测试HCQ与细胞毒性剂或MEK抑制剂联合使用的有效性的进一步临床试验正在进行中（NCT、NCT03825）。
已经引入了许多联合治疗方法。临床前研究表明，FAK抑制可导致胰腺癌KPC小鼠模型的纤维化水平降低、与化疗和ICI的协同作用以及改善生存结果。目前，正在进行多项旨在研究FAK抑制剂与ICI和/或细胞毒性药物或MEK抑制剂组合疗效的临床试验（NCT、NCT、NCT02470）。结缔组织生长因子(CTGF)是CCN分泌蛋白家族的成员，参与ECM产生、结缔组织形成和肿瘤进展。临床前数据表明，CTGF与治疗性单克隆人抗体pamrevlumab的拮抗作用增强了胰腺癌小鼠模型对吉西他滨的反应。在1/2期试验(NCT)中评估了该药物与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联合用于治疗不可切除的胰腺癌患者的安全性和有效性。结果表明，在局部晚期胰腺癌患者的新辅助治疗中加入pamrevlumab可能会导致更高的可切除性和切除率。目前，正在进行两项3期研究，以研究在吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇中加入萘帕卡辛治疗转移性胰腺癌患者的疗效（NCT、NCT03731）。
胰腺癌PDX模型的临床前研究确定了一小部分肿瘤细胞（称为CSC），它们决定了胰腺癌的自我更新和转移表型。癌症干细胞抑制剂Napabucasin联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性胰腺癌的1b/2期研究实现了3%的CR和42%的PR。
总之，对于可切除的胰腺癌患者，mFOLFIRINOX和白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨方案显示出最长的中位OS。对于晚期或转移性胰腺癌患者，目前正在探索基于通过全面的基因组分析和监测治疗策略的疗效来确定一小部分患者的潜在可行改变的治疗方案。涉及种系BRCA突变鉴定和靶向治疗的POLO试验被证明是有效的，这种方法值得进一步探索。
结论和未来展望胰腺癌仍然是最常见和最致命的癌症之一，有效治疗的选择有限。诊断研究、手术技术和全身治疗方面的有意义的临床进展肯定会提高胰腺癌患者的生存率。更深入地了解胰腺癌的生物学和遗传学，包括对驱动基因突变、肿瘤代谢和肿瘤微环境的新见解，可能会导致有希望的创新治疗策略。人们普遍提出，靶向单一分子或途径不太可能产生更多的胰腺癌疗法。亚型特异性治疗和联合治疗都可能代表更有效的控制肿瘤进展的策略。最近的进展表明，具有种系BRCA突变的胰腺癌患者受益于PARP抑制剂，这可能会激发新的策略，进一步提高亚型特异性治疗的临床疗效。虽然临床进展在改善胰腺癌患者的预后方面从未如此清晰，但通过使用更复杂的动物模型和多学科临床合作，将大大加强新型治疗方法的临床转化路径。
参考资料1.SignalTransductionandTargetedTherapy，volume6,Articlenumber:().Published:05July
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