作者l神经元
编辑l小卒子
美国NIH预估的年癌症病例中胰腺癌的发病率并不算高，但死亡率却很突出，它已经成为致死例数前三的癌症之一。
▲年，各大癌症的预计发病和死亡例数
目前，临床上并没有有效的筛查方法，手术仍是唯一的治愈方案。对于肿瘤可切除的病人，手术辅助化疗是标准疗法，中位生存期可达26个月，五年生存率大约30%。但实际上新确诊的病人中只有10~15%可采用手术治疗。其他的治疗方法很难显著延长总生存期(OS)，多数病人死于肿瘤向肝脏、肺或者腹膜的转移。
▲胰腺癌的分级和治疗
鉴于胰腺癌的预后如此之差，我们先简要了解一下这个疾病。
一、胰腺癌的发病
1.年龄：和大多数肿瘤一样，胰腺癌发病和年龄高度相关，只有5-10%的病人在50岁之前发病，而且这部分病人很可能有基因缺陷或者之前接受过别的抗肿瘤治疗。
性别：男性大约有1%的几率罹患胰腺癌，女性略少一点，但并没有看出性别特异的激素风险和发病率的相关性。而且，由于男性中吸烟率比女性高，而吸烟和胰腺癌发病相关，所以男性中稍高的发病率也许来源于此。
人种：不同人种间胰腺癌发病率的差别则十分巨大。黑种人比白种人发病率高，而亚裔的发病率最低。虽然有一些非基因的风险因素可能参与其中，例如吸烟，糖尿病，BMI和VD缺乏等，但其中的原因并不清楚。
2.环境和生活方式方面的风险因子
首当其冲的就是吸烟。吸烟和胰腺癌之间的关系人们很早就发现了。尽管其中的联系没有吸烟和肺癌之间的联系那么明显，但人们仍然发现在肺组织和烟草产物有直接接触后，胰腺癌的发病率提高70-%。戒烟后发病率会逐渐下降但至少十年后都难以回到基线。而胰腺癌病人中由于吸烟而引起的预估大约有25%。由上可见吸烟在胰腺癌的发病中至关重要。
酒精：众所周知，酒精对于发病于包括食道和肝脏等器官的肿瘤是显著的风险因素，然而，很多研究发现其和胰腺癌之间并没有显著相关性。
饮食：由于搜集数据的方法所限，目前并没有证据证明饮食和胰腺癌之间的关系。但地中海饮食也许可以降低胰腺癌的发病风险。
肥胖：有一些研究认为高卡路里摄入或者肥胖是胰腺癌的危险因素。但机制未知，到底是直接促进肿瘤的发生还是间接地通过肥胖和炎性反应的关系，并不清楚。不过有几篇研究认为BMI的增加和胰腺癌发病风险增加相关。而且，青年时期肥胖会导致胰腺癌发病年龄提前2-6年，而中老年时期肥胖的胰腺癌病人的总生存期会缩短。
二、胰腺癌的演化分期假说
胰腺癌的演化有一个三步假说。首先，由于起源细胞里驱动基因(drivergene)突变肿瘤起始，接着携带突变的细胞发生克隆扩增形成多细胞肿瘤块，最后肿瘤块中的细胞转移到附近和更远的微环境中。
1.起始
生命过程中，无意义的突变随机都在发生。一个偶然的机会，发生了一个起始的驱动基因的突变——KRAS。在胰腺癌病人中，这个突变大概在诊断出肿瘤前二十年就可能发生了。
然而，在肿瘤起源的过程中，内因还是外因占主导一直有很大争议。有跟踪调查显示外因例如辐射和致癌物远比内因影响大，然而也有研究显示接近一半的胰腺癌突变是由内因引起。一项包含了名家族性胰腺癌患者的全基因测序表明家族性胰腺癌的基因基础是多基因性的，也就是说，很多有亲属关系的病人具有一个或者多个高危种系变异，但是任何一个变异的出现概率在研究总人群中都不超过3%。目前研究得比较清楚的种系变异有BRCA1，BRAC2，PALB1，FANCC，FANCG和ATM。这些基因的突变(特别是BRCA1和BRAC2)会增加基因组的不稳定性，从而使得体细胞突变的几率增加。
2.克隆扩增
驱动基因突变发生后，只有当突变在上皮细胞中固定下来，才有可能演变成胰腺癌。
3.扩散至周围组织的微环境。
▲胰腺癌的演化假说
三、胰腺癌的靶向疗法
胰腺由于生理位置的原因，发生的肿瘤极难被发现。等到患者由于腹痛等症状就诊后，肿瘤经常已经到晚期。因此，仅仅只有一小部分病人能进行手术治疗，而即使在这一部分病人中，手术后也只有约20%的生存期长于五年。因此，对于大多数不可采用手术切除的病人，化疗成了主要治疗方案，吉西他滨(Gemcitabine)就是胰腺癌病人的标准化疗药物，应答率约有5~10%，平均中位生存期为6个月，约有24%的临床受益率，经常使用于生存质量较差的病人。年，一项吉西他滨和erlotinib联用的临床实验显示出2周的中位生存期的改善。虽然收益微弱，但这是第一个被批准的治疗胰腺癌的靶向疗法。年，FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂)治疗相比吉西他滨将中位生存期延长了一倍，然而，也付出了增加毒性的代价。而应用最广泛的化疗方案是吉西他滨和nab-紫杉醇，虽然中位生存期短于FOLFIRINOX，但是毒性偏小。所以，我们仍迫切需要药效更好，毒性更小的治疗方案。
年，Jones等人发表了一篇24个胰腺癌病人的全面测序结果，他们发现多个信号通路中的基因突变。这之后，出现了很多靶向这些信号通路的临床实验，这里我们也将对这些临床结果进行梳理。
1.靶向受体
a.EGFR(上皮生长因子受体)是ErbB家族(包括ErbB1/EGFR,ErbB2/HER2,ErB3和ErbB4)的成员之一，配体和受体的结合会使得受体二聚化并且自磷酸化，从而激活RAS/mitogen，调节蛋白激酶活性；或者激活P13K/AKT通路。由于多数胰腺癌患者高表达EGFR，这就使得EGFR成为一个很有潜力的靶点。
b.另一个受体靶点是IGF-1R(胰岛素样生长因子受体)。IGF-1R可被IGF-1激活，而高浓度的IGF-1常和较差的预后相关。临床前数据显示由于EGFR和IGFR两个受体的下游通路有交互作用，所以如果同时靶向这两个通路，可以更有效地抑制肿瘤生长。
c.血管内皮生长因子(VEGF)受体作为一种跨膜蛋白，如果被配体结合，能刺激血管的形成，从而使肿瘤得到充分的血流供应继续增殖。胰腺癌虽然血管不是特别丰富，但研究仍然显示血管密度，肿瘤中VEGF-A的水平和疾病的发展有相关性。临床前数据表明阻断VEGF会导致肿瘤的消退。
下表简要总结了几个靶向EGFR，IGF-1R和VEGF的靶向药物概况，从中我们可以看出，这些药物的临床收益并不明显。
▲靶向受体的胰腺癌药物
2.靶向RAS通路
由于绝大多数胰腺癌病人携带KRAS突变，所以靶向RAS信号通路是理所当然的一个选择，然而这条路却不是想象中那么顺利。几十年来，人们尝试了各种办法通过调节RAS激活和下游信号通路来靶向RAS。
KRAS被法尼基化，使得KRAS上膜并可被激活，KRAS激活后可和SOS作用，帮助KARA结合到GTP上从而被激活。所以人们曾经猜测法尼基化酶抑制剂(FTIs)对抑制KRAS的功能可能很有用。然而FTIs药物tipifarnib的三期临床数据妥妥地打脸。
▲RAS信号通路
另一种阻断RAS信号的方法是阻止其上膜。KRAS会被戊烯结合蛋白磷酸二酯酶6δ（PDEδ）协助而上膜。Salirasib作为farnesylcysteine类似物，能干扰Ras上膜。人们已经联用Salirasib和吉西他滨来评估疗效。然而早期的临床数据结果也不乐观。
▲部分靶向RAS的胰腺癌药物
靶向RAS的下游通路也曾是思路之一。RAS的下游信号通路包括MEK-1/2和AKT等，但从下面这些结果可以看出这一方法的效果也不佳。
▲部分靶向RAS下游信号通路的胰腺癌药物
3.靶向肿瘤微环境
胰腺癌的肿瘤微环境也曾经备受瞩目。胰腺癌有着丰富的纤维基质，这其中含有多种细胞，包括肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、炎性细胞、血管和神经细胞，以及多种胞外基质。
这其中，胰腺星状细胞通过产生金属蛋白酶，在正常组织的形成中比较重要。但同时，细胞因子或者其他因子也会激活星状细胞，引起纤维化，阻碍化疗药物到达瘤内，并且使得微环境对于免疫细胞非常不友好。这些基质成分和肿瘤生长和恶化相关性较大。
目前，也有一些针对透明质酸(hyaluronan)，结缔组织生长因子(CTGF)等靶点的临床试验。目前靶向CTGF的pamrevlumab和靶向透明质酸的PEGPH20(重组透明质酸酶)在IIb期临床中数据不错，但是仍需要经受III期临床的考验。
▲Fibrogenpamrevlumab临床Ⅱb结果
4.靶向肿瘤干细胞
有研究认为，胰腺癌相当低的治愈率和病人身体里的一部分难以被药物清除的耐药细胞相关，这些细胞导致了肿瘤复发和恶化。这些细胞中有一部分被认为是肿瘤干细胞(CD24，CD44，CD，CXCR4，ESA或者nestin阳性细胞)。因此很自然的，靶向肿瘤干细胞也成为治疗胰腺癌的思路之一。
靶向hedgehog，Notch，JAK/STAT通路等思路的药物都有，但也未看到明显疗效。
▲部分靶向hedgehog,Notch,JAK/STAT的胰腺癌药物
5.免疫疗法
如今大热的免疫疗法在肿瘤界大放异彩，胰腺癌领域自然也有涉及。然而结果目前都不乐观，免疫检验点抑制剂在胰腺癌上的早期临床结果都很失败，只有在少量高水平微卫星不稳定性病人上看到了不错的应答。
小编寄语：胰腺癌作为“癌中之王”，无论在诊断还是治疗上目前都是举步维艰。然而相应的，不论是哪个环节的改进，都可能大大改善患者的生存状况。
参考文献：