局部进展期胰腺癌综合治疗难点及对策
苗毅
中国实用外科杂志,37(7):-
摘要局部进展期胰腺癌在临床界定、可切除性判断、新辅助治疗以及手术策略方面留给我们无尽的困惑和思考。肿瘤的生物学行为决定病人最终的预后。局部进展期胰腺癌以手术切除为主的多学科综合治疗正在从“形态学模式”向“生物学模式”转变。胰腺癌生物学行为的预判和对亚临床微小转移的甄别，对选择使病人获益的合理治疗方法具有重要的意义。
作者单位：南京医院，江苏南京
E-mail：miaoyi
njmu.edu.cn胰腺癌是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，发病率日益增高，且预后不佳，预计到年将成为美国死亡率第2位的恶性肿瘤［1］。在过去的几十年，尤其是在大型胰腺中心，胰十二指肠切除术手术相关死亡率从30%下降至1%~5%。然而，手术安全性的提高，遵循优先外科切除的原则，并没有显著改善胰腺癌病人的长期生存［2］。美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南将胰腺癌分为可切除、交界可切除、不可切除［3］。近年来，基因研究揭示，胰腺癌的临床诊断在肿瘤自然发展过程中相对滞后，胰腺癌生物学行为具有早期全身播散、累及大血管、对化疗抵抗、病程进展快等特征，仅10%~15%的病人在初诊时可行根治性手术切除，大部分为局部进展期或伴有远处转移而失去手术机会［2］。治疗的复杂性也导致了制定综合治疗最佳策略的诸多争论。本文结合国内外研究进展和笔者经验，探讨进展期胰腺癌综合治疗的现状与问题，为临床实践提供参考。
1局部进展期胰腺癌定义局部进展期胰腺癌（locallyadvancedpancreaticcancer，LAPC）特指肿瘤局部广泛浸润，伴有严重的血管侵犯而无远处转移的胰腺癌，占全部胰腺癌的30%~50%。
2LAPC临床界定为了推动规范化诊治，减少多中心临床研究间的差异性，NCCN年指南对LAPC进行界定，并沿用至今［3］。标准如下：（1）无远处转移征象。（2）胰头或钩突肿瘤，包绕肠系膜上动脉或腹腔干，范围?，或侵犯空肠动脉第一支；肠系膜上静脉和门静脉受侵或闭塞无法重建。（3）胰体尾肿瘤，包绕肠系膜上动脉或腹腔干，范围?，肿瘤侵及腹腔干和腹主动脉；肠系膜上静脉和门静脉受侵或闭塞无法重建。相较于该指南的年版，LAPC界定有如下更新：对血管侵犯的描述更加具体；放宽了动脉受侵标准，胰头或钩突肿瘤侵犯腹腔干?为标准；下腔静脉受侵犯不再归于LAPC。
3LAPC可切除性判断NCCN指南将影像学检查判定肿瘤接触动脉?作为“不可切除”的临界值，以此界定了LAPC为不可切除。这一界定是基于20年前CT检查的研究结果。近年的研究证实，影像学检查判断血管侵犯并不精确。文献报道，在胰腺癌联合动脉切除的标本中，仅15.3%的肿瘤侵犯动脉壁［4］。
随着外科技术的飞速发展，以往曾被认为不可切除的病例，目前完全可能被切除。肿瘤可切除与否的相关因素很多，除了疾病的严重程度，还与术者的水平和医疗条件等因素有关。因此，部分中心结合NCCN指南将LAPC进一步细分为LAPC-A和LAPC-B。LAPC-A指符合“局部进展”标准，但新辅助治疗或外科技术改进后潜在可切除者；或胰体部癌包绕腹腔干?但无腹主动脉累及。LAPC-B指新辅助化疗和外科技术改进后依然无手术条件与价值者。既保持了与NCCN指南的一致性，又保留了各中心多学科综合治疗协作组（MDT）手术适应证的灵活性。
4LAPC新辅助治疗的可行性及疗效评价新辅助化疗或放化疗理论上具有可评估肿瘤对治疗的反应、挑选更适合手术的病人、提高R0切除率等优势。临床上，20%～30%的病人术后无法接受辅助治疗，而新辅助治疗提前了全身治疗时间［5］。年起，NCCN指南首次将FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）及白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案作为LAPC新辅助化疗推荐方案写入指南。有文献报道，通过新辅助放化疗降期，提高了LAPC手术切除率及R0切除率，并延长病人生存时间［6］。目前，一项正在进行的前瞻性随机对照研究（项目代号A）涵盖了新辅助化疗和放化疗、手术及术后辅助化疗，初步结果令人鼓舞。
目前，新辅助治疗的随机试验多限于单中心，对于胰腺癌切除性以及R0和R1的判断标准往往不一致。部分学者认为，新辅助化疗的病人已经过二次筛选，剔除了恶性程度高、已存在亚临床转移和对化疗不敏感的病人，所以新辅助化疗后手术获益并不完全归功于化疗本身的效果。至今仍然缺乏随机对照试验（RCT）证据证明新辅助治疗可改善胰腺癌病人的总体生存，须进行更多的临床试验。
5LAPC的手术策略肿瘤切除依然是胰腺癌惟一可能治愈的手段，也是综合治疗中最重要的一环。对于可切除的LAPC，手术技巧与策略显得愈加重要。即使行新辅助治疗后肿瘤退缩，但肿瘤与血管的关系改变并不明显，往往仍需要联合多器官切除、血管切除重建及淋巴结扩大清扫等，大大增加了手术的复杂性，仅限于大型胰腺中心及MDT模式下共同完成［7］。
年，国际胰腺外科研究小组（InternationalStudyGroupforPancreaticSurgery，ISGPS）发表的共识认为，与标准切除相比，扩大切除手术的围手术期并发症发生率增高，但病死率相近。行扩大切除病人的中位存活时间为8.4~25.9个月，5年存活率为13.0%~36.0%，与标准切除的总体存活率差异不明显，但显著优于姑息性化疗或放化疗［8］。因此，临床不应放弃联合多器官切除，以实现LAPC的R0切除。
虽然在部分大型胰腺中心已常规开展胰腺癌联合静脉的切除与重建，但联合动脉切除受制于近、远期并发症等因素依然存有争议。联合动脉切除的胰腺癌根治术的总手术死亡率高达10%～20%，这限制了肿瘤切除本身所带来的获益。对于有丰富经验的大型胰腺中心，选择合适的病人进行有计划的联合动脉切除手术可获得良好的手术收益，给病人带来长期生存［9-10］。
笔者在临床中观察发现，90%的病人动脉壁侵犯仅局限于动脉外膜而很少突破由致密结缔组织组成的外弹力层。在外膜与外弹力层之间往往有一相对疏松的组织结构，利用动脉鞘剥除技术沿此解剖平面，可将被侵犯的动脉外膜连同肿瘤一并剥除。此方法尽管没有切除动脉，但仍可达到根治的目的。笔者单位资料显示，施行动脉鞘剥除病人的生存期与没有动脉侵犯的病人相近，同时避免了动脉切除所引发的严重并发症。可见，判断动脉壁侵犯的深度远比周长更有临床价值。因此，建立在更精准影像学检查技术基础上，基于动脉壁侵犯深度的评价体系更具有临床意义。
6结语不同的肿瘤有着不同的生物学特征，即使不同个体同一类型肿瘤也存在不同生物学特征。最新的基因组学和转录组学研究显示，胰腺癌细胞具有显著的异质性，存在不同的亚型，这引起了研究者对胰腺癌生物学特性的北京白癜风主治医院哪里好白癜风怎么治疗