胡丹旦，戴梦华．胰腺癌新辅助治疗和转化治疗的研究进展[J]．中华外科杂志，，55（1）：69-72．
胰腺癌新辅助治疗和转化治疗的研究进展胡丹旦 戴梦华
｛中国医学科学院 北京协和医学院 医院基本外科｝
我国胰腺癌发病率为90.1/10万，居所有恶性肿瘤第10位；死亡率为79.4/10万，居第6位[1]。胰腺癌高度恶性，5年生存率不足5%，根治性切除是唯一可能治愈的手段。但确诊时仅15%的患者有手术切除的机会；且胰腺癌转移倾向明显，即使影像学检查无相关提示，但微转移灶往往已经存在，导致R0切除难以实现，术后复发率在85%以上。30年来，胰腺癌患者术后中位生存期无明显改善。越来越多的证据表明，术前进行新辅助放化疗是改善患者预后的有效方案。
一、研究背景胰腺癌辅助治疗以放疗和化疗为主。年发表的GITSG前瞻性随机对照试验结果证实，胰腺癌术后辅助放化疗可以将患者的中位生存期从11个月延长至20个月[2]，手术后加术后辅助化疗的效果优于单纯手术。但30%~45%的患者因术后恢复不理想而无法完成既定方案[3]，极大地影响了患者预后。因此，年Evans等[4]首先提出胰腺癌术前辅助治疗的理念，发现术前辅助治疗组患者的预后优于先行手术治疗再行辅助治疗组。美国威斯康星医学院总结了—年例胰腺癌患者的累积生存率，包括可切除和交界可切除患者，所有完成术前治疗方案并手术切除患者的中位生存期达到32个月，这在以往是难以想象的。因此，经过20余年的临床研究和实践，术前新辅助治疗已得到广泛认可，NCCN指南将新辅助治疗方案列为交界可切除胰腺癌治疗的Ⅰ类推荐。
二、优势及争议1．优势：
（1）通过新辅助治疗，局部晚期或转移患者可能实现降期或增加切缘阴性率，尤其是肠系膜上动脉切缘。（2）使微小转移灶在此期间显现（5%~10%的患者影像学检查阴性而腹腔镜探查发现转移灶）。（3）利于制定个体化治疗方案。（4）降低术后胰瘘发生率[5]。（5）降低淋巴结阳性率，减少血管和淋巴管侵犯[6,7]。（6）局部组织微环境放疗适应性优于术后，且放疗损伤区域可能在手术中被切除，减少体内因放疗残余的粘连、瘢痕等[5]。
2．争议：
（1）新辅助治疗后手术指征的把握：CT扫描是首诊患者的标准诊断方法，用以评估局部病变是否可切除，CT扫描认为可切除的病例中70%~85%可完成手术。而经过新辅助治疗或转化治疗后，影像学检查不再作为可靠的评估手段，因为仅凭影像学检查难以区分治疗导致的粘连和肿瘤组织浸润。新辅助治疗后推荐进行以R0切除为目标的手术，即使部分病例术前影像学评估病变无降期，但术后病理学检查结果可能提示病变有缓解，患者的生存期延长[8]。（2）手术操作难度：Cooper等[9]的一项包含例胰腺癌患者治疗效果的研究中，行术前治疗例（化疗99例、放疗联合或不联合化疗例）。虽然新辅助治疗组患者胆道狭窄和血管受累的比例较大，但术后短期病死率和并发症发生率与直接手术组无差异，而胰瘘的发生率更低。虽然放疗引起的纤维化增加了手术难度，但手术切除仍是安全的[10]。（3）手术时机延误：对可切除胰腺癌患者存在手术时机延误的顾虑。前瞻性二期临床试验结果显示，新辅助治疗后4~6周评估分期，仅58%~73%可切除，其余患者大多被证实有疾病进展[11]。此外，Casadei等[12]的单中心随机对照研究提前终止，原因是相当一部分可切除胰腺癌患者难以接受新辅助治疗导致的手术时机延迟。
3．疗效评估指标：
新辅助治疗会影响手术时间、出血量、住院日期等。阴性切缘、无淋巴结转移、无神经侵犯、肿瘤标志物水平下降与良好转归相关[7,8]；最终的疗效评估以总生存率、中位生存时间、无进展生存时间为主[13,14]。
需要注意的是：（1）转移性淋巴结受累是独立不良预后因素，而局部浸润的淋巴结和淋巴结阴性患者的生存期相近[6]；（2）新辅助治疗的疗效评估不以影像学检查结果为依据，而依靠术后病理学检查结果，两者往往不一致[8]。而放化疗后的病理学缓解程度可使用美国病理学会标准从肿瘤破坏程度对放化疗的有效性进行评估[4]。
三、研究现状1．可切除胰腺癌：
对可切除胰腺癌是否行新辅助治疗目前存在较大争议。支持者认为完整的新辅助治疗后再手术患者的生存获益优于非手术组，新辅助治疗优势包括可剔除新辅助治疗时间窗内疾病快速进展的病例；切除时减少播散，R0切除率增加；胰瘘发生率低；避免术后放化疗方案延迟或减量[5,6,7,8,9,10]。Breslin等[15]研究了例胰腺癌患者的临床资料，发现中位生存期为21个月，长于先手术后放化疗者的17~20个月。但也有学者认为新辅助放化疗的优势不明显，一项66例患者的随机二期试验结果提示新辅助组和直接手术组R0切除率分别为52%和48%，淋巴结活检阴性率为39%和30%，二者差异无统计学意义[11]。亦有其他一些研究结果显示新辅助治疗不改善预后[12]。因此，虽然近年来纪念斯隆-凯特琳癌症中心、医院、医院等中心均认可可切除胰腺癌新辅助治疗的作用，但最新版NCCN指南对该组患者仍不常规推荐新辅助治疗；除非具有高危因素，如CA19-9显著升高、原发肿瘤较大、大的局部淋巴结、症状明显等，可以考虑行新辅助治疗[16]。
2．交界可切除的胰腺癌新辅助化疗：
对于交界可切除的胰腺癌患者，NCCN认为新辅助治疗优于即刻手术（证据级别2B），而对于不可切除胰腺癌或远处转移的患者，新辅助治疗提供了改善预后的可能。
多项二期临床试验结果提示，交界可切除和不可切除的胰腺癌新辅助治疗有效，耐受性好，可明确提高总体生存率[17,18]。此外，新辅助治疗提供的时间窗有利于剔除其间快速进展的病例，这些病例的肿瘤生物学行为往往较差，难从手术切除中获益[19]。Epelboym等[14]总结了例交界可切除和不可切除胰腺癌新辅助治疗或转化治疗患者资料，认为虽并发症发生率、病死率略有升高，但R0切除率较高，新辅助治疗组和直接手术组的中位生存时间分别为27.3个月和19.7个月。Sano等[20]的研究得到类似结果，同步放化疗后完成手术切除组的交界可切除和不可切除患者中位生存期为25.2个月，而足量化疗组为11.3个月。、年发表的2个回顾性研究结果显示，完成新辅助治疗的交界可切除患者中，31%~35%实现R0切除[21,22]。Laurence等[23]对19个研究的结果进行Meta分析结果显示，新辅助治疗联合手术切除的交界可切除和不可切除患者的1年生存率可达到可切除组水平。当病变侵犯静脉时，新辅助治疗可延长患者生存时间[24]；肠系膜上动脉受侵患者在新辅助治疗后，R0切除率会提高，无病生存时间延长（19.3个月比5.7个月），总生存时间亦延长（51.6个月比19.5个月）[25]。
四、方案选择各中心使用新辅助放化疗方案差异较大，包括放疗、化疗、联合放化疗、化疗后联合放化疗。其中化疗方案又包括吉西他滨单药、吉西他滨为主的联合用药、氟尿嘧啶和亚叶酸钙等[22,23,26]。
现有证据提示，作为晚期胰腺癌一线治疗方案之一的FOLFIRINOX方案效果显著：FOLFIRINOX方案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂的四联方案，最早于年由法国医师首先在2例转移癌中使用[27]；随后多中心参与的二期临床试验结果提示，该方案在进展期胰腺癌中疗效佳[28]；50%以上的患者有3~4级不良反应但长期生活质量高于吉西他滨联合清蛋白结合型紫杉醇组[29]。后者同为一线推荐的胰腺癌化疗方案，但作为新辅助放化疗方案的研究报道较少。
Meta分析结果显示，FOLFIRINOX方案用于局部晚期胰腺癌新辅助或转化治疗的患者平均生存期为24.2个月，比吉西他滨为基础的方案长6~13个月[29]，63.5%的交界可能切除患者可实现R0切除，22.5%的不可切除患者可实现R0切除[30]。
近些年一项前瞻性随机对照研究结果显示，22例胰腺癌患者中15例在FOLFIRINOX方案后完成手术，14例切缘阴性，目前中位生存时间为21.7个月[31]。Ferrone等[13]的研究中，40例局部晚期胰腺癌患者接受FOLFIRINOX方案后，37例实现R0切除，手术时间较长，出血量较多，但淋巴结阳性率低、神经侵犯少。Blazer等[32]采用FOLFIRINOX方案治疗43例胰腺癌患者后，22例完成手术，R0切除率为86.4%，手术组和非手术组的无进展生存期分别为18个月和8个月。Nanda等[26]对29例不可切除的胰腺癌患者使用减量FOLFIRINOX为基础的同步放化疗后，41.3%完成手术切除，其中83%为R0切除，1年的无进展生存率为49.2%，总生存率为65.5%。Khushman等[33]对51例局部晚期胰腺癌患者行全量或减量FOLFIRINOX为基础同步放化疗后手术，中位生存时间为35.4个月，R0切除率为20%，R0切除患者3年生存率为67%，未实现R0切除者为21%。
此外，文献报道了1例最大径90mm的胰尾部肿瘤患者资料，肿瘤侵犯脾、胃、左侧肾上腺、膈肌、腹腔干，有肝转移、腹腔播散，经10个疗程减量FOLFIRINOX方案治疗后肿瘤最大径缩小至40mm，肝转移灶消失；术中将远端胰腺、邻近组织、腹腔干等进行了R0切除，患者治疗后18个月无肿瘤复发证据[34]。另2例类似报道均于使用该方案后同期行原发肿瘤及转移灶切除，随访2年[35]或4年[36]患者均无瘤生存。
目前研究结果多支持FOLFIRINOX方案是有效的新辅助治疗方案，长期数据仍在积累中。
五、结语综上所述，胰腺癌新辅助治疗后的手术效果优于单一治疗方案或手术后辅助放化疗。新辅助治疗优势在于潜在降期可能和R0切除、降低淋巴结阳性率、减少血管及淋巴管侵犯、改善微环境等。虽经过放化疗后，影像学检查难以评估病情变化，但目前证据支持新辅助治疗后手术治疗可使患者获益。对具有高危因素的可切除胰腺癌患者可积极行新辅助治疗，交界可能切除的病例建议行新辅助治疗，同时行转化治疗可能改善晚期胰腺癌患者预后。
（参考文献略）
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