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免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南
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目录
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更新要点
更新要点具体内容
1.毒性管理中，增加了胰腺毒性，现在的常见毒性有内分泌毒性、肺毒性、肝毒性、胃肠毒性、皮肤毛细血管增生症、胰腺毒性、输液反应、骨关节与肌毒性、皮肤毒性，少见的毒性有眼毒性、神经毒性、心脏毒性、血液毒性、肾脏毒性；
2.附录中，删除了“中国人群的毒性数据”增加“常用免疫抑制剂的用法、用量和适应证。
3.由于使用免疫检查点抑制剂的患者的数据缺乏，因此，删除了“使用免疫检查点抑制剂的患者”，同时将“一般情况较差的患者”，更换为“体力状态评分（PS）≥2的患者”；
4.基线检查一般情况的Ⅰ级推荐中，增加“全面询问病史，包括肺纤维化、结核、新型冠状肺炎”；5.基线检查一般血液检查的Ⅱ级推荐中，增加“既往有肺部疾病［如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、间质性肺病的患者，建议检测C反应蛋白（CRP）、炎症因子］；6.类风湿性/骨骼肌检查项目的Ⅲ级推荐中，对于怀疑有自身免疫性疾病患者，增加“根据临床情况，考虑CRP、血沉（ESR）或肌酸磷酸激酶（CPK）检查”。
7.反应性皮肤毛细血管增生症：英文简写由“RCCEP”替换为“CCEP”，在G1～G3的毒性管理部分，强调了对于易于摩擦部位可以用纱布保护，避免摩擦出血，同时压迫止血的处理，对于G3的概述更改为“泛发型，可并发感染”。
8.肝脏毒性：注释中，新增了“中国人群的免疫检查点抑制剂所介导的肝脏损伤（IMH）数据”和“IMH分型”，并针对各个分型的不良反应进行了详细的描述，强调需要排除原发性肝损伤、其他药物性肝损伤和肝脏肿瘤所致肝损伤。9.胰腺毒性：对于无症状性淀粉酶、脂肪酶升高的胰腺毒性患者，不需要特殊处理，但要密切监测，对于出现胰腺炎表现的患者，需要根据急性胰腺炎的分级进行处理。10.肺毒性：在注释中强调对高危人群进行重新定义，例如：联合治疗、鳞癌、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或肺纤维化病史、胸部放疗史、基线嗜酸性粒细胞（AEC）高水平的患者，同时，对于糖皮质激素与免疫抑制剂的应用做了更详细的阐述。11.炎性关节炎：G2强调根据受累关节的部位、数量，考虑关节内部使用类固醇激素，从而检查早期骨损伤的情况。12.肌炎和肌痛：在版指南中，将该部分内容进行了拆分，进行了更详细的描述，强调在肌炎的患者中不仅要检测磷酸肌酸激酶，亦要对乳酸脱氢酶进行检测，因为部分患者在存在肌炎、肌痛时，可能合并心脏毒性，因此，需要如此进行检测。13.肾毒性：强调需要排除其他药物引起的肾毒性，例如：质子泵抑制剂（PPI）或者非甾体的抗炎药，并且，在G2进行了激素使用的限定，强调了60～80mg/天的剂量，在G3、G4的患者中，建议进行肾活检，对于恢复至G0的患者，可以重启免疫治疗；14.心脏毒性：G1调整为亚临床心肌损伤，并细化了描述及推荐级别的相关内容；15.血液学毒性：严重的再生障碍性贫血和免疫性血小板减少症，强调进行多学科会诊，除此之外，加强了糖皮质激素、血小板生成素受体激动剂、免疫球蛋白的应用，强调严重血液学毒性问题，并且，强调了延迟性血液学毒性的问题。16.毒性监测：伴随整个免疫治疗过程，加强炎症因子、器官损伤标志物、器官功能相关指标的监测，特别强调了既往有器官损伤患者的毒性监测。
17.附录1重启免疫检查点抑制剂治疗所致毒性的管理建议。对于G3及以上的皮肤、甲状腺、垂体异常，只要进行妥善管理，依旧可以重启免疫检查点抑制剂治疗。但是，对于肝脏毒性的患者，如果既往使用CTLA-4抑制剂或联合PD-L1/PD-1抑制剂，则毒性降低到G1及以下，可以考虑重启免疫治疗，只是不建议再使用CTLA-4抑制剂，G3级及以上的神经毒性患者永不重启免疫治疗。
18.附录2常用免疫抑制剂的用法、用量和适应证，过去仅强调了皮质类固醇的应用，现在还包括了其他药物。
03
特殊人群筛查与基线检查
免疫检查点抑制剂相关毒性包括免疫相关的不良事件（irAEs）和输注反应，也可能包括脱靶反应。由于某些特殊人群存在潜在的免疫相关毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，谨慎选择免疫治疗。如自身免疫性疾病的患者，在接受免疫治疗前，尽量把泼尼松的剂量降低到目标范围（＜10mg/d）。对于自身免疫性神经系统疾病患者或者危及生命的自身免疫疾病的患者，尤其是药物不能控制或需要大剂量免疫抑制药物控制疾病的患者，不适合免疫治疗。
有病毒性肝炎病史的患者是免疫治疗的潜在治疗人群，HBV或HCV相关的肝癌患者，可以安全使用免疫治疗，疗效与未感染者相当。
接受造血干细胞移植或器官移植的患者是免疫治疗的潜在人群，特别是之前没有出现过移植抗宿主疾病（GVHD）的患者，但除外需要高剂量免疫抑制剂控制病情的患者。既往接受过实体器官移植，且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的患者，可能也是免疫治疗的适用症。
先前接受过异基因干细胞移植的患者可能是免疫治疗的适用人群。
妊娠期女性如果接受免疫治疗，可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡的风险增加。（近期有妊娠期恶黑的患者接受免疫治疗后顺产早产儿的报道）
驱动基因阳性的NSCLC患者接受免疫治疗联合分子靶向治疗会产生较高的3-4级的irAEs，最常见的肺毒性和肝毒性。
对于ECOG评分≥2的患者，使用免疫治疗获益有限，应谨慎使用。
老年患者慎重选择CTLA-4抑制剂单药或联合治疗。
HIV患者可能是免疫治疗的潜在人群，但值得注意的是，免疫治疗会增加Castleman疾病和Kaposi肉瘤相关疱疹引起的炎性细胞因子综合征的风险。
在接受免疫治过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在免疫治疗期间接种活疫苗。
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