分泌泌乳素的肿瘤(泌乳素瘤)是最常见的垂体肿瘤类型，占功能性垂体肿瘤的47-66%。泌乳素瘤通常是良性可控的肿瘤，表达丰富的多巴胺2型受体(D2)，可通过多巴胺能药物（dopaminergicdrugs）治疗，有效降低泌乳素水平和肿瘤体积。然而，部分泌乳素瘤表现出难治性特征(包括侵袭性，尽管有恰当的多巴胺激动剂治疗，但仍存在相关的生长和复发潜力)，极少的泌乳素瘤还有可能出现转移性特征(垂体癌)。在此背景下，恶性和难治性泌乳素瘤的临床、病理和分子学定义仍有待明确，原发性分泌泌乳素的垂体癌与难治性腺瘤相似，直到出现转移灶。事实上，标准的分子学和组织学分析并不能第一眼就反映出垂体癌和垂体腺瘤之间的差异，并且在预测催乳素瘤的难治性进展方面存在局限性，其中难治性行为背后的原因尚不清楚。在此，作者对难治性和恶性催乳素瘤的流行病学、临床、病理、遗传、生化和分子学等方面进行全面性、多学科的综述。
4.非药物治疗处理和预后手术是非药物性干预的主要手段。总的来说，10-15%的患者保持对多巴胺激动剂的耐药性，需要进行手术，也可以考虑对无法耐受药物治疗或妊娠前肿瘤较大的患者进行手术。经蝶手术后，泌乳素微腺瘤因对多巴胺激动剂有耐药性/不能耐受性，或因病人的选择进行手术，通常正常泌乳素血症伴生化缓解为71-93%，复发率为18%。泌乳素大腺瘤缓解率为34%，复发率为23。然而，只考虑对卡麦角林耐药的患者的缓解率似乎要低得多。在欧洲的多中心研究中，92例对卡麦角林耐药的患者中，56例接受了经蝶窦手术，其停止药物治疗的患者生化控制率仅为7.8%，而继续药物治疗的患者的生化控制率为5.3%。值得注意的是，目前经蝶手术的并发症率，在经验丰富的垂体外科医生手中可以忽略不计。放射治疗通常用于对药物治疗有耐药性的造成肿瘤问题的泌乳素瘤，用于术后残留或复发的肿瘤显示潜在的肿瘤生长的和威胁的视交叉和视神经的患者，用于受高泌乳素血症干扰的临床症状(如溢乳、不孕)的患者，以及用于术前高风险的患者。在大多数分泌激素的垂体腺瘤中，与激素的控制相比，达到肿瘤控制的比率较高。最近的一篇综述报道，在29-96个月的可变中位数随访期中泌乳素瘤肿瘤控制率范围在85-%，生化控制率范围为16-47%。放疗最常见的长期副作用是垂体功能减退，其次是患恶性脑瘤或脑膜瘤的风险增加，视神觉通路损伤的风险较低。肽受体靶向主要依赖于存在足够大数量的肿瘤受体，能够与高亲和力的肽类似物结合。放射性标记的多肽可以用于诊断和作为传递放射性示踪剂进入肿瘤细胞的一种手段，从而增加靶区放射性的信号。除DRD2外，泌乳素瘤还表达生长抑素受体(SSTR1-5)。虽然免疫组织化学表达描述可能与mRNA表达不同，似乎存在SSTR1和SSTR5，SSTR2似乎在泌乳素瘤中为低水平表达。然而，发表的资料各异，几乎没有对泌乳素瘤SSTRs情况的了解据。例如，有报道，SSTR1mRNA的表达量很高，而其他SSTRs水平较低。而在另一项研究中，10个肿瘤中有7个的SSTR5mRNA是主要受体亚型。无论如何，铟In-DTPA-奥曲肽octreotide(奥曲肽扫描OctreoScan)一直是标准的SSTs闪烁扫描术。它与SST2和SST5结合，与SST3结合程度较低，但与SST1和SST4没有任何亲和力。因此，该方法对多巴胺耐药的泌乳素瘤的影响有限，取决于这些受体亚型的存在。主要的向前进展是推出68镓Ga标记的SST-激动剂的PET，提供改善的诊断敏感性。68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTATOC非常理想地适合识别合格的患者，而镥Lu-DOTATATE和90钇Y-DOTATOC是目前使用最频繁的多肽受体放射性核素治疗(PRRT)的放射性药物，是治疗难治性泌乳素瘤的合理选择。迄今为止，已有3例难治性、对治疗耐药的泌乳素瘤和1例生长激素泌乳素细胞腺瘤（somatomammotroph）被报道接受多肽受体放射性核素治疗（PRRT）治疗(3例接受In-DTPA-奥曲肽治疗，1例接受Lu-DOTATATE治疗)。2例病人治疗后肿瘤明显缩小，临床症状明显改善，其中2例显示肿瘤进展。在这种情况下，更好的受体描述的特性可能有助于预测多肽受体放射性核素治疗（PRRT）的临床反应。此外,开发出能够结合D2或生长抑素/多巴胺受体结合(如BIM-23A-SST2/SST5/D2受体激动剂和生长激素和多巴胺受体的嵌合体（dopastatin）-SST2/D2受体激动剂)的，可能代表多巴胺耐药的泌乳素瘤接受多肽受体放射性核素治疗（PRRT）的未来新方法。5.遗传性神经内分泌综合征中的难治性催乳素瘤与遗传综合征相关的泌乳素瘤仅占全部垂体腺瘤病例的22%-38%，而散发性垂体腺瘤则表现出更高的患病率。在全身系统性疾病的背景下，在多发内分泌肿瘤1型(MEN1)、MEN4、Carney复合征、McCune-Albright综合征的患者中；以及在孤立性的背景下，在芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)突变阳性的患者中，在由于编码G蛋白偶联受体（GPR）复制引起的X连锁肢端肥大巨人症(XLAG)综合征，以及在芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)-和编码G蛋白偶联受体（GPR）-阴性的家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)的患者中，已发现伴或不伴增生的分泌性泌乳素腺瘤。多发内分泌肿瘤1型（MEN1）是一种遗传性疾病，易导致携带者患上各种内分泌肿瘤，包括在30-50%的MEN1患者中出现垂体腺瘤。泌乳素瘤在MEN1患者的分泌性腺瘤中占绝大多数(高达73%)，这些肿瘤似乎对多巴胺激动剂那么敏感，与未突变的泌乳素瘤相比，应用多巴胺激动剂更难治疗。尽管如此,目前还缺乏分子学说明来解释MEN1突变为什么以及如何会导致对多巴胺激动剂的敏感性更低，实际上事实中存在的线索可能在组织学上，MEN1的泌乳素瘤侵袭性可能性更高。值得注意的是，即使文献表明，与MEN1相关的泌乳素瘤的演变中难治性和侵袭性更强，发病年龄较早和对多巴胺激动剂的敏感性较低，最近的数据中，90%以上来自荷兰的MEN1患者总体人群显示，MEN-1泌乳素瘤对药物治疗的效应非常好，只有12%具有耐药性，这与在散发性泌乳素瘤中发现的数据类似，提示过去文献中存在人群偏倚的问题。目前所描述的所有X连锁肢端肥大巨人症(XLAG)综合征的肿瘤都能产生生长激素（GH），大多数还能分泌泌乳素（PRL）(12例患者中有10例)。几乎所有病例对生长抑素类似物都有部分性或完全性的耐药性，而分泌超量的泌乳素对多巴胺激动剂的治疗应答反应是可变的。虽然不影响生长激素的超量分泌，使用适当剂量的多巴胺激动剂（DAs）能有效控制PRL超量。泌乳素瘤在家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）患者人群中占所有肿瘤类型的10%，在芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)突变阳性的中家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）家族中占25%。在家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）突变阳性的队列中，77%的泌乳素瘤组患者为男性，相反MEN1组的患者中，女性占优势。家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）患者患有垂体大肿瘤，其中一半的家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）不受多巴胺激动剂控制，还有一些虽经多次手术及放疗，均难以控制。多发内分泌瘤4型（MEN4）患者的垂体肿瘤似乎不那么具有难治性，而且迄今为止报道有一例患者疑似泌乳素瘤，长期用卡麦角林治疗。到目前为止报道的Carney复合征或McCune-Albright综合征的病例数相对较少，在这些综合征患者的难治性和药物治疗应答效应方面，高泌乳素血症/泌乳素瘤难以得出结论。6.病理学及分子标志物除了临床行为和对标准治疗方案的反应性之外，病理评估是定义包括泌乳素瘤的垂体肿瘤难治性的基石。事实上，在过去的十年中，许多研究都集中在给临床医生正确的肿瘤特征定义的最佳（临床）病理分类的发展与验证方面，以及预测术后结果与长期肿瘤复发/进展的肿瘤预后的工具方面。一些这方面的研究专门应用于分泌泌乳素的垂体肿瘤。基于先前研究的结果，Raverot等对94例手术治疗的泌乳素瘤患者的临床、组织学和分子学资料进行了回顾性评价。在该研究中，根据肿瘤的放射影像学和组织学特征，将肿瘤分类归入三个病理学组(无侵袭性，n=61例；侵袭性,n=22例；难治性-侵袭性,n=11例)。术前MRI检查及/或组织学检查(即海绵窦及蝶窦被侵袭，但标准中不包括鞍上扩展)评估侵袭性。难治性定义指三种增殖性标志物中至少有存在两种(在Bouin固定剂中Ki-67指数1%，在X倍放大率下，每10个高倍视野中有丝分裂计数2个，p53核检测阳性)。根据上述描述的分类，与非侵袭性腺瘤相比，难治性-侵袭性泌乳素瘤与早期阴性的手术结果、以及(平均随访10年)存在肿瘤复发/进展有显著的相关性。重点对(占整个队列的11.3%的)难治性-侵袭性肿瘤的特点进行的研究表明，所有肿瘤均为侵袭性大腺瘤，所有病例具有高增殖的标志物(3例有丝分裂计数10，4例Ki-%，除1例患者外，其余所有患者p53免疫反应阳性)。符合难治性垂体肿瘤的一般组织学特征，2例泌乳素瘤出现新生血管形成和血管受侵袭（neoangiogenesisandvascularinvasion），细胞异常和血管栓塞（cellularabnormalitiesandvascularemboli）。同一个作者通过qPCR评估了共9个与肿瘤侵袭相关的基因(ADAMTS6,CRMP1,DCAMKL3)、与增值相关的基因(ASK,AURKB,CCNB1,CENPE以及与垂体分化相关的基因(PITX1)的表达。有趣的是，在难治性-侵袭性肿瘤中，有5个基因(ADAMTS6，ASK，CCNB1，CENPE，CRMP1)表达上调；与非复发组相比，复发/进展组患者的肿瘤样本中，7个基因(ADAMTS6、ASK、AURKB、CCNB1、CENPE、CRMP1、PTTG1)表达明显升高。近年来，经间变性淋巴瘤激酶（ALK7）介导的激活素信号通路（activinsignallingmediatedthroughALK7）已被证明可促进泌乳素瘤细胞增殖，提示间变性淋巴瘤激酶（ALK7）是泌乳素瘤侵袭性的有吸引力的标志物。有趣的是，表达高间变性淋巴瘤激酶（ALK7）的肿瘤，Ki67也高，但泌乳素表达低，提示为选择性的难治性泌乳素瘤队列，分化程度较低，因此难治性较高。最近，Trouillas等进一步完善了上述垂体肿瘤的临床病理分类。在一项多中心病例对照研究中，纳入垂体肿瘤(例泌乳素瘤)，建立并验证1a级-3级的分级系统。这个分级系统考虑到侵袭性(1级:无侵袭性;2级:侵袭性)和增殖性(a级:低增殖率；b级:增殖性肿瘤)，3级为转移性肿瘤(垂体癌)。Raverot等以前描述定义了侵袭性，目前定义的增殖性为Ki-67、有丝分裂计数和p53阳性三种标志物中至少有两种存在。根据这一分类，与1a级泌催乳素瘤患者相比，患有2b级(侵袭性增生性)泌乳素瘤的患者，手术后8年的无疾病可能性显著较低(OR=.9)，肿瘤复发/进展的风险较高，(OR=20.14)。虽然相对于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)，垂体病变的上述分级系同统尚未建立，Trouillas等证明2b级泌乳素瘤在不同的肿瘤类型中表现出最具难治性的临床行为。此外，该研究中，例垂体肿瘤中有8例被诊断为垂体癌(首次评估时无分级3级的证据)，其中50%为泌乳素型。.从这个意义上说，欧洲内分泌学会（ESE）关于难治性垂体肿瘤和垂体调查的最新评论指出难治性垂体肿瘤是没有转移的具有恶性潜能的肿瘤，尽管不是所有的2b级肿瘤在临床上都表现出难治性行为。特别有趣的是，因为从头开始（abinitio）定制性治疗（tailoredtreatment）可以显著性地改变难治性泌乳素瘤的临床病史及远期预后。7.泌乳素瘤的临床前模型临床前体内（invivo）模型是肿瘤生物学研究的基本工具，已得到广泛应用，用于描述人类肿瘤的发生，进展和行为，并可用于药物评价。一般来说，这些临床前模型包括基因工程小鼠(GEM)模型、基于细胞系或患者来源的异种移植和环境诱导模型。对于垂体腺瘤，尤其是泌乳素瘤，大多数现存的临床前模型已经使用基因工程小鼠建立，以及，在较小程度上，建立了环境因素诱发的大鼠模型。表2主要的泌乳素瘤基因工程小鼠模型的特点在基因工程小鼠（GEM）模型的谱系中(表2)，由敲除（abrogation）Drd2和Prlr生成的谱系尤其相关。特别是Drd2-KO小鼠(Drd2tm1low)表现为慢性高泌乳素血症和垂体泌乳素细胞增生，随后形成泌乳素细胞肿瘤。事实上,尤其在雌性，高血管化的腺瘤从16个月龄开始发生。这种小鼠模型是研究多巴胺耐药性泌乳素瘤的一个有价值的工具。Prlr缺陷小鼠(Prlr-/-)也表现出高泌乳素血症和在两性小鼠中与肿瘤相关的泌乳素细胞增殖性增加，雌性的表型更为严重。事实上，雌性Prlr缺陷小鼠（Prlr-/-）在12个月龄后发生大的分泌性泌乳素瘤，外显度完整（fullpenetrance），类似人类密集颗粒型难治性泌乳素瘤。在其他几种基因调节的肿瘤的原癌基因或抑癌基因小鼠模型中也观察到泌乳素瘤的发生。事实上，p19Ink4d(Cdkn2d)KO小鼠发生多种肿瘤类型，包括PRL-、GH-以及分泌FSH的垂体肿瘤。同样，HMGA1和HMGA2转基因小鼠也会在大约12-16个月龄时发生分泌GH和PRL的垂体肿瘤。此外，泌乳素细胞中某些基因[神经节肽(galanin),转化生长因子-α(TGF-alpha),表皮生长因子受体(EGFR)或EGFR2(HER2)]的特异性过表达，也被发现可导致发生泌乳素瘤。与这些基因工程小鼠（GEM）模型相比，由于某些大鼠种系暴露于雌激素，在一定时间内会迅速发生泌乳素瘤，大鼠被用于环境诱导的泌乳素瘤模型。例如在Fischer(F)种系和AugustxCopenhagen-Irish(ACI)种系近亲交配的大鼠中，持续使用雌激素治疗，会在几天内诱导垂体快速生长，经过8-12周的雌激素治疗，垂体可增大10倍。雌激素诱导的垂体肿瘤引起泌乳素（PRL）过量，导致循环高泌乳素血症增加泌乳素大约倍。这些小鼠泌乳素瘤模型对进一步了解有关泌乳素细胞异常增殖和分泌分子机制在探讨难治性泌乳素瘤的病理生理学方面有重要意义。事实上，PrlrKO小鼠可能是难治性泌乳素瘤的很好的模型，因为肿瘤表达高的有丝分裂活性。此外，卡麦角林给药3个月后，肿瘤未见缩小，提示来自PrlrKO小鼠的泌乳素瘤可作为多巴胺耐药性亚型的模型。8.结论泌乳激素瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，对于内分泌科医生也是最容易治疗的垂体肿瘤，大多数泌乳素瘤对多巴胺激动剂（DAs）治疗有反应。然而,多达15%的病例具有耐药性、局部侵袭性和呈现难治性生长模式。转移性泌乳素瘤非常罕见。缺乏影像学标志物预测多巴胺耐药的、侵袭性/难治性泌乳素瘤的临床病程，而可以使用经典的难治性病理学标志物(ki67、p53和有丝分裂计数)，但只能在获得肿瘤组织后使才能进行。几种信号通路的改变可以解释多巴胺激动剂（DAs）治疗的耐药性，但直到目前尚无临床上可用的药物靶点（medicaltargets）。经蝶窦手术是二线治疗，也是唯一可能治愈方式，但因其耐药性肿瘤的局部侵袭性，手术切除成功率低。当手术失败，肿瘤继续生长出现严重的问题，提供替莫唑胺TMZ和/或放射治疗，临床效应多变，往往不佳。如果放射性标记的多肽能直接针对肿瘤细胞上稳定可靠的靶点，多肽受体放射性核素治疗（PRRT）在将来可能会变得更加有用。对难治的病例，患者应该用多学科的方法来治疗管理。临床前模型对了解难治性泌乳素瘤的病理生理学是有用的，并可能有助于发现可能的药物靶点。
伽玛刀张南大夫