文章来源
中华肝脏病杂志，.29（2）：-
作者：王绮夏马雄
DOI:10./cma.j.cn-0105-
摘要
非病毒性肝病领域主要包括自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病等。现将重点结合近十年来自身免疫性肝病和非酒精性脂肪性肝病领域的相关临床及基础研究，对取得的进展和存在的难点问题进行综述。
近二十年来，世界范围内的肝脏疾病谱正在发生着显著变化，国际卫生组织甚至已提出“到年消除乙型肝炎公共卫生的威胁”这一目标。西班牙研究者观察到近十年期间因代谢相关性脂肪肝和自身免疫性肝炎的住院人数（年与年相比较）显著增加（分别为5倍和4倍），并预测年时丙型肝炎相关肝硬化将不再是西班牙肝病患者入院的首要原因[1]。非病毒性肝病如自身免疫性肝病和非酒精性脂肪性肝病的检出率明显上升。自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）（曾用名：原发性胆汁性肝硬化）、原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）以及免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎（immunoglobulinG4-relatedsclerosingcholangitis，IgG4-SC）等。过去认为自身免疫性肝病是少见肝病，但现如今已成为肝病防治领域的重点难点问题。此外，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdiseases，NAFLD）在全球范围内已成为流行率最高的慢性肝病之一，需采取措施（如宣教健康生活方式）来控制肥胖和NAFLD。上述非病毒性肝病如能做到关口前移落实预防、早诊早治提高疗效将有利于减轻个体和社会负担。为此，我们将重点结合近十年来自身免疫性肝病和NAFLD领域的相关临床及基础研究，对取得的进展和存在的难点问题进行综述。
一、自身免疫性肝病
1.AIH：
发病机制方面，最近有学者发现韦永氏球菌属参与AIH肝内炎症的发生和发展。AIH患者的肠道菌群失衡表现为肠道菌群多样性降低。这项研究明确了AIH患者粪便菌群结构与功能的改变，肠道菌群作为非侵入性生物标志物用于AIH疾病分层的可能性[2]。在年左右我国学者开展了全国多中心临床研究，对国际AIH学组制定的综合和简化诊断积分系统进行验证，并根据国情对自身抗体滴度进行修订，使简化标准更好地适用于我国AIH患者。提出简化标准和综合诊断系统可在临床联合使用的观点[3]。AIH-PBC重叠综合征诊断标准（巴黎标准，年）虽然在欧美人群中的敏感性和特异性分别达到92%和97%，但中国患者能满足重叠综合征的AIH第二条标准即“血清免疫球蛋白（Ig）G≥2倍的正常值上限或血清抗平滑肌抗体阳性”的人数很有限。结合中国人疾病特点，有研究者提出AIH-PBC重叠综合征患者血清IgG水平≥1.3倍正常值上限具有更高诊断价值，有利于早期检出和后续治疗措施的选择[4]。
AIH标准治疗方案是泼尼松（龙）单药或者联合硫唑嘌呤。但近20%的患者不能耐受标准治疗或疾病控制不佳。一项来自欧洲、北美国家及中国的全球多中心临床研究对吗替麦考酚酯和他克莫司作为AIH患者二线治疗方案进行了全面评估。结果提示吗替麦考酚酯或他克莫司在对于标准治疗达到完全缓解但无法耐受的患者中效果相同。而对于标准治疗方案不完全应答的患者中，他克莫司的完全缓解率高于吗替麦考酚酯[5]。一项糖皮质激素治疗AIH肝硬化失代偿期患者的真实世界研究结果提示糖皮质激素治疗的应答率满意，接受治疗者的生存率更高。治疗第7天的应答情况（通过总胆红素水平的变化反映）能准确预测结局，有助于患者分层，判断是否继续糖皮质激素治疗或是需要其他治疗[6]。瞬时弹性成像在自身免疫性肝病患者中可准确评估进展期纤维化或肝硬化程度，这一无创评估技术对于临床随访疗效和评价转归有着积极的应用前景[7]。
2.PBC：
据估算近三至四成PBC患者对足量一线治疗药物熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）应答不满意。奥贝胆酸在年被美国食品与药物管理局批准作为二线治疗药物，用于对UDCA无应答的PBC患者。此外，苯扎贝特可改善胆汁酸紊乱并降低PBC患者的异常肝酶水平。机制研究将有助于开发包括维持胆汁酸稳态、调节免疫功能障碍和逆转纤维形成等各环节的新型药物靶点。
近年来越来越多研究从“肠肝对话”层面去揭示PBC的发病机制。我国研究者借助16srRNA测序技术系统阐述了PBC肠道菌群物种结构和功能的变化规律，UDCA治疗后PBC中部分细菌比例发生逆转；将差异细菌作为标志物构建疾病预测模型可有效判别PBC和健康对照。这项研究为临床开发诊断预后标志物及通过调节菌群治疗PBC提供了理论依据[8]。胆汁酸和肠道菌群存在紧密的相互作用。研究者发现PBC患者中粪便和血清的胆汁谱均发生改变，且与疾病严重程度相关；次级胆汁酸水平与PBC中富集的细菌显著相关，表明肠道菌群失衡可能直接影响胆汁酸的脱羟基过程[9]。髓系抑制细胞（myeloidderivedsuppressorcells，MDSCs）被证明是维持PBC患者肝内免疫稳态的重要负性调控细胞，具有潜在免疫治疗价值。CCN1通过与MDSCs表面的整合素受体结合，诱导STAT3磷酸化进而促进MDSCs扩增。同时诱导MDSCs高表达iNOS，发挥对T淋巴细胞增殖的免疫抑制作用[10]。
关于PBC流行病学及自然史的一项研究结果显示：平均年龄/性别标准化年发病率和患病率分别为每百万人8.4和56.4。在年至年间，中国人群中PBC发病率和患病率有显著增长。5年和10年生存率分别为81.5%和78.3%，5年和10年无移植生存率分别为78%和74.3%[11]。对于抗线粒体抗体阳性却无PBC临床表现的人群是否需要提前干预一直存在争议，其患病率、临床特征和转归尚未完全阐明。一项来自法国的前瞻性研究结果显示：6例抗线粒体抗体阳性但碱性磷酸酶正常的人中仅有1例会在未来5年里发展为PBC[12]。之后，我国学者针对抗线粒体抗体阳性但碱性磷酸酶正常者的临床研究结果显示半数患者（53.3%）存在血清IgM水平升高。82.1%的患者肝组织中可见胆管炎症活动，符合PBC的病理诊断。临床工作中建议此类患者接受肝活检术可能有助于明确诊断并及早启动治疗。连续性危险系数评分系统GLOBE积分和UK-PBC积分有助于进展期PBC患者的识别和分层管理。UK-PBC和GLOBE评分系统能有效预测中国PBC患者的5年预后，抗gp抗体阳性是PBC患者不良预后的危险因素[13]。
奥贝胆酸对UDCA应答不佳的PBC患者有一定疗效，可在UDCA应答不佳的患者中与UDCA联用；在UDCA不耐受的患者中单独使用，有助于改善肝脏生物化学指标[14]。但有学者针对其成本效益进行分析，奥贝胆酸的应用将会使PBC终生治疗费用从6.3万美元增长至90.2万美元[15]。一项来自日本的多中心回顾性临床研究结果显示苯扎贝特可改善对UDCA应答不佳的PBC患者（尤其是早期患者）的长期疗效和GLOBE、UK-PBC评分[16]。Seladelpar（MBX-）是强效选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ激动剂，与胆汁酸平衡有关。在一项针对UDCA应答不佳PBC患者的随机双盲、安慰剂对照的临床2期试验中观察到经过12周的疗程，Seladelpar可将碱性磷酸酶降至正常水平，但伴随转氨酶水平增高，因此该试验被提前终止[17]。一项随机双盲、安慰剂对照的临床2a期试验结果显示回肠胆汁酸受体选择性抑制剂GSK有望成为治疗PBC患者瘙痒症状的新型药物，但不良反应腹泻可能会限制其长期临床应用[18]。
3.PSC：
PSC与炎症性肠病相关，有研究者报道和经典PSC相比，小胆管型PSC可降低死亡事件和恶性肿瘤的风险（分别为HR=0.30和HR=0.15，P值均0.）。女性也与更低的死亡事件和恶性肿瘤发生率相关（分别为HR=0.88，P=0.和HR=0.68，P0.）。和患有克罗恩病或非炎症性肠病的患者相比，患有炎症性肠病者的肝病进展风险更大[19]。欧洲内镜学会、欧洲肝病学会关于原发性硬化性胆管炎中内镜诊治价值的临床实践指南[20]中提到：PSC临床管理最大的问题在于患者明显升高且难以预测的胆道及结肠恶性肿瘤风险。推荐伴有以下情况者需要排查胆管癌：胆汁淤积加重、体质量下降、血清CA升高，和/或新出现或进展的显性狭窄，尤其是伴有强化的占位性病变。建议新诊断的PSC患者行回结肠镜筛查，若发现合并炎症性肠病此后每年结肠镜随访。若炎症性肠病诊断依据不充分，可5年后或提示炎症性肠病的肠道症状出现时再行回结肠镜检查。PSC一直缺乏反映预后的生物学标志物，挪威学者报道了一组能反映PSC严重程度和预后的血清和胆汁蛋白标志物。胆汁中的白细胞介素-8、基质金属蛋白酶-9/脂质运载蛋白-2复合物、色氨酸羟化酶-2与PSC的诊断和胆管造影表现分层相关。血清白细胞介素-8与非移植生存率密切相关，提示白细胞介素-8对PSC的进展有独立影响[21]。荷兰学者报道了一项原发性硬化性胆管炎组织学评分系统预后价值的验证队列研究，他们分别采用Nakanuma、Ishak和Ludwig评分系统对PSC患者的肝组织进行评分。结果显示Nakanuma评分系统综合了慢性胆道疾病的特征，预后预测价值最佳[22]。此外，原发性硬化性胆管炎“阿姆斯特丹-牛津模型”（包括变量：PSC亚型、PSC确诊时间、白蛋白、血小板、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶及总胆红素）在预测PSC相关死亡和/或肝移植方面有良好表现，统计量C值0.68且校准度满意。随访过程中，患者无移植生存率可在获得最新生物化学指标后重复计算[23]。
PSC目前缺乏有效的药物治疗。norUDCA是一种侧链缩短的UDCAC23的同系物，在PSC临床前期小鼠中显示出较强的抗胆汁淤积、抗炎以及抗纤维化特性。一项欧洲多中心的随机对照试验（NCT）在PSC患者中评估了安慰剂和不同norUDCA口服剂量（mg/d、mg/d或1mg/d）的安全性与疗效。研究结果显示norUDCA呈剂量依赖性地显著降低碱性磷酸酶水平，并且显示了类似于安慰剂的良好安全性[24]。
4.IgG4-SC：
血清IgG4水平升高是IgG4-SC非常重要的临床特征，我国学者根据纳入的单中心IgG4-SC队列优化了血清IgG4水平的临界值（≥1.25倍正常值上限）并提出评估预后的相关临床指标，使之更好地适用于我国患者[25]。MDSCs作为骨髓来源的免疫调节细胞，积极参与IgG4-SC免疫微环境中的“肝-骨对话”，扩增活化的MDSCs可促进肝内免疫向Th2型过度活化并抑制Th1分化，加重IgG4-SC的免疫稳态的失衡和纤维化进展。RANKL诱导的MDSC信号途径可能作为未来治疗IgG4-SC的免疫治疗靶点[26]。一项来自荷兰的研究结果提示IgG4相关胆管炎/自身免疫性胰腺炎患者血清和受损组织中均存在高度扩增的IgG4阳性B淋巴细胞受体克隆，提示自身抗原的刺激可能在该疾病炎症反应的启动和维持过程中发挥重要作用。研究者通过免疫沉淀和质谱分析等方法筛选出自身抗原：膜联蛋白A11。膜联蛋白A11特异的IgG4和IgG1型抗体仅可在IgG4相关性疾病（累及胆管/胰腺/唾液腺）患者的血清中检测到。研究结果提示在IgG4相关性疾病中，IgG1型抗体介导与膜联蛋白A11抗原的促炎性自身反应或可被膜联蛋白A11抗原特异的IgG4型抗体所拮抗，为生物免疫治疗提供新思路[27]。
二、NAFLD
近年来随着生活方式的改变，肥胖和NAFLD在全球呈流行趋势。甚至有学者将脂肪肝称之为“背景病变”，借助这个背景为其他导致慢性炎症性肝损伤的肝病提供发病基础和病情加剧的条件。年初，全球三十多位脂肪肝研究领域的专家发布了将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的国际共识声明[28-29]。但NAFLD改名为MAFLD是否妥善，专家学者们意见不一，仍存在较多争议。故本综述仍沿用之前的“非酒精性脂肪性肝病”来进行表述。
虽然肝活组织检查是诊断NAFLD的金标准，但因其有创性、接受度低、抽样误差以及医疗成本等问题难以全面推广，且病理评估方面也存在主观性难以统一诊断结论。最近，我国学者研发了一项新型用于自动化定量评估NAFLD患者组织学特征的工具qFIBS（quantitativefibrosis，inflammation，ballooning，steatosis）。该研究利用二次谐波/双光子激发荧光成像工具，通过对4个NAFLD主要组织学特征（脂肪变、气球样变、炎症和纤维化）进行计算机模拟分析，建立了量化评估NAFLD关键组织学特征的计算机算法—qFIBS评分体系，有望成为临床试验中评估疗效的客观工具[30]。NAFLD患者的无创评估具有较高临床价值。最近，一项来自美国的前瞻性临床研究证实了磁共振弹性成像联合FIB-4在诊断NAFLD2期以上纤维化患者中的准确性，并随后在日本人群队列中独立验证。磁共振弹性成像联合FIB-4指数可用于筛选出需药物干预的非酒精性脂肪性肝炎相关肝纤维化患者，无创性以及高阳性预测值是它的优势所在。肝细胞源性外泌体miR--5p作为肝脏中含量最丰富的miRNA，在非酒精性脂肪性肝炎患者血清中显著升高。NAFLD时细胞来源的外泌体miR--5p可通过调控Rictor/Akt/FoxO1通路激活巨噬细胞，从而促进炎症发生。血清外泌体miR--5p具有成为新型诊断标志物及治疗靶点的临床转化价值[31]。
三、药物性肝损伤
中国大陆药物性肝损伤的流行病学、病因学及临床特征整体现状的调查难度很高。我国学者基于“Hepatox”网络平台开展的回顾性研究结果显示，中国一般人群药物性肝损伤的年发生率为23.80/10万。导致国人药物性肝损伤的主要可疑药物包括西药、中成药、草药、膳食补充剂等，其中保健品和传统中药占26.81%、抗结核药占21.99%、抗肿瘤药占8.34%[32]。相比之下，乙酰氨基酚是欧美国家人群发生药物性肝损伤的常见原因。一项来自法国的单中心研究结果显示治疗剂量（≤6g/d）对乙酰氨基酚相关急性肝损伤的独立预测因素包括患者年龄较大、对乙酰氨基酚服用时间较长及过量饮酒。临床医师应对频繁使用无毒剂量对乙酰氨基酚且具有上述危险因素的患者予以宣教指导。
参考文献
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hepatitispatientswithde