本文作者为首都医科医院消化科赵春娜和徐樨巍，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十一期。
胰腺囊性纤维化是欧美白种人中常见的一种由单基因缺陷导致的致死性常染色体隐性遗传病。这种疾病是由囊性纤维化穿膜传导调节蛋白（cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator，CFTR）基因突变引起。患者主要表现为胰腺外分泌功能不全：脂肪、蛋白质吸收不良，脂肪泻，体重减轻，生长迟缓等。依据典型临床表现（胰腺外分泌功能不全、急性或慢性胰腺炎）、阳性家族史或阳性新生儿筛查结果，结合汗液试验、实验室检查、基因检测等可诊断该病。目前对于该病，尚无特殊疗法，主要采用胰酶替代疗法进行治疗。合理使用胰酶制剂可以缓解症状，同时还应给予充足的营养支持，以提高患者生活质量，降低死亡率。
1.病例介绍
患儿女，8岁3个月，因“腹胀、大便发亮8年”入院。患儿入院前8年（即出生后3个月）无明显诱因出现喝奶后腹胀，大便稀黄、发亮，似有油质，含未消化奶瓣，家长未予重视。添加辅食后患儿腹胀、脂肪泻无缓解，排黄色稀糊便2~3次/d，可见油花浮起，内含欠消化食物残渣，进食油腻食物后症状加重，不伴发热、呕吐、腹痛。家长逐渐发觉患儿身高、体重增长不满意，均低于同龄患儿水平，未予诊治。入院前4d患儿腹胀较前加重，遂于我院就诊。
入院查体：体温（T）37℃，体重17.5kg，身长cm，呼吸频率（RR）19次/min，脉搏（P）90次/min，血压（BP）90/60mmHg（1mmHg=0.kPa）。神情、精神反应可，皮下脂肪菲薄，全身皮肤无皮疹、黄染、出血点，浅表淋巴结未触及肿大。心肺检查未见异常，腹部膨隆，腹部皮褶厚度3mm，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，神经系统查体未见异常。
辅助检查：血生化检查示血电解质、肝肾功能、心肌酶、血淀粉酶正常。消化道超声示升结肠、横结肠、降结肠及乙状结肠近端肠壁增厚，余消化道未见异常。腹部B超示胰腺回声弥漫性增强，强于肝脏，余腹部实质脏器未见异常。
既往史：3岁曾患“支气管炎”，4岁患“肺炎”，否认类似疾病家族史。
2.诊疗经过
根据患儿为学龄期女童，慢性起病，病史8年，以腹胀、脂肪泻为主要表现，排黄色稀糊便2~3次/d，不伴发热、呕吐、腹痛，初步诊断为慢性腹泻病。根据患儿为8岁3个月女童，身高、体重位于同年龄、同性别儿童生长曲线第3百分位线，营养不良，皮下脂肪菲薄，腹部皮褶厚度3mm，故诊断为生长发育迟缓。
入院后患儿多次便常规检查示：黄稀便，脂肪球阳性。腹部超声示：胰腺脂肪浸润。腹部计算机体层摄影（CT）检查示：胰腺呈脂肪密度影-胰腺脂肪化。胰腺磁共振成像示胰腺脂肪化，磁共振胰胆管造影（MRCP）未显示胰管。
患儿发病年龄小，出生后不久即出现腹胀，脂肪泻，反复排欠消化、油脂样大便，生长发育落后，皮肤粗糙，腹部膨隆、触软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。此外，患儿曾有呼吸道感染病史，入院期间腹部超声、腹部CT检查、胰腺磁共振成像均提示胰腺脂肪浸润。在儿童中，囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）是胰腺脂肪浸润的最常见原因，结合本例患儿的上述情况，故考虑胰腺囊性纤维化可能性大。
入院后予能量合剂静脉滴注，保护重要脏器，静脉滴注水溶性维生素、脂溶性维生素进行营养支持，给予口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊（培菲康），调节胃肠道菌群。根据患儿临床表现及相关辅助检查考虑胰腺囊性纤维化可能性大，于入院第26天加用胰酶肠溶胶囊口服治疗。
患儿出院后囊性纤维化穿膜传导调节蛋白（cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator，CFTR）基因检测结果回报显示：一个与CF密切相关的纯合突变——外显子11（exon11）位置GA核酸位点纯合突变（G-A），即发生氨基酸突变ValMet（见图）。因此，最终确诊为胰腺囊性纤维化。
3.病例分析
3.1概述
CF是白种人最常见的致死性常染色体隐性遗传病。该病在欧洲和北美洲白人中常见，发病率为1/，致病基因携带率高达1/22[1]。亚洲人和非洲黑人少见。Yamashiro等[2]根据年至年日本诊断的例CF病例推测，自年以后日本CF发病率约为1/35万。亚洲印度人CF发病率为1/~1/[3]。目前日本大约报告了多例CF[4]，韩国报告了10余例[5]，我国目前尚无该病发病情况的流行病学统计数据，世界范围内报告患本病的华人有20余例[3]。
年，Andersen首先报告此病并命名。囊性纤维化（CF）是一种累及全身的系统性疾病，可累及多系统、多器官的外分泌腺，如肺、胰腺、汗腺、唾液腺、小肠、胆道、子宫颈及睾丸等，主要影响胃肠道和呼吸系统。临床上以慢性肺部病变、胰腺外分泌功能不全和汗液电解质增多为特征[6]。由于本病主要因多种脏器的外分泌腺分泌的黏液异常黏稠而致病，故又名黏液黏稠病。
自年Riordan等[7]成功克隆和分离了CF相关基因，确定了CF疾病中氯离子通道上的调节蛋白，即CFTR存在缺陷基因，使人类对CF的认识由病理水平转向分子水平。
3.2发病机制
CF是由CFTR基因突变引起[8]。到目前为止已经发现了多种CFTR突变基因，其中种已经被鉴定为致病性突变。其中最常见的突变类型为ΔF，即由于第10外显子3个碱基对缺失，使肽链第位上的苯丙氨酸缺失。在美国和北欧ΔF突变占所有突变型的2/3，其他突变型包括GX（2.4%）、GD（1.6%）、NK（1.3%）、WX（1.2%），而亚洲人群中ΔF很少见[9]。在日本、朝鲜、越南，没有检测到ΔF突变型，而发现其他3种突变型QH、EG、IVS8-T5与该病相关[10,11]。CFTR基因位于人类染色体7q31，由27个外显子和19个内含子组成[12]，全长约kb，编码一条长为个氨基酸的多肽链，被命名为囊性纤维化穿膜传导调节蛋白。CFTR是一种多次跨膜的膜内在糖蛋白，即CFTR[13]，主要作用于环磷酸腺苷（cAMP）依赖的氯离子通道，同时还可以调节其他离子通道[14]，在跨上皮盐转运及体液分泌和吸收中起着核心作用。CFTR基因突变导致CFTR的合成、翻译异常及功能丧失，降低外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性，导致氯离子转运障碍，引起外分泌腺水分泌减少，致使分泌液浓缩、黏稠，损伤胰腺、汗腺等组织。
3.3临床表现
本病于婴儿或儿童期发病，临床上青壮年患者也颇为多见，轻者可无任何症状，重者可导致多个外分泌腺体和器官受累。几乎所有CF患者汗液的盐浓度均为正常人的3~5倍[9]，汗腺分泌异常多无临床症状，但易发生中暑。呼吸系统受累表现为慢性咳嗽、咳痰、喘息，反复呼吸道感染，痰液黏稠。细支气管被高度黏稠的分泌物堵塞后，气道黏膜清除能力下降，引起细菌定植（最常见的为铜绿假单胞菌，其次为金黄色葡萄球菌）[15]，久之可导致支气管扩张、气胸、肺源性心脏病和呼吸衰竭[16]。当病变累及消化系统，会表现为营养不良、新生儿胎粪性肠梗阻、胰腺囊性纤维化、肝肿大、胆汁性肝硬化及末端肠梗阻。当病变累及生殖系统时，则突出表现为不育症，多由男性先天性输精管缺如或畸形所致[17,18]。其他表现包括生长发育迟缓、代谢性碱中毒、糖尿病等。
发生胰腺囊性纤维化时，由于CFTR因子缺陷、Cl-分泌缺陷、Cl-/HCO3-交换被抑制，引起胰腺分泌液中缺少水和碳酸氢盐，pH值降低，浓缩的分泌液阻塞导管，导致导管扩张，随后引起腺泡萎缩和继发性胰腺纤维化，致使机体对脂肪、蛋白和淀粉的消化障碍。胰腺囊性纤维化的临床表现差异很大，轻者可无任何症状，重者则可出现严重的营养不良，这可能与胰腺囊性纤维化早期改变或基因突变的数量及突变类型有关。CF的胰腺病变表现如下：
3.3.1胰腺功能不全的症状和体征
90%的CF患者伴有胰腺功能不全，主要表现为胰腺外分泌功能障碍，抑制十二指肠中消化酶和碳酸氢盐的分泌，导致脂肪、蛋白质和碳水化合物吸收不良，并因腹泻而丢失。脂肪吸收不良会导致腹胀和脂肪泻，有85%的患者会发生脂肪泻，引起脂溶性维生素吸收减少、营养不良和生长停滞。晚期严重的低蛋白血症可能会导致伴有贫血的明显水肿[19]，部分患者会出现胰腺内分泌功能异常，如糖耐量异常、糖尿病等。
3.3.2急性胰腺炎
急性胰腺炎是CF少见的晚期并发症，在成人和儿童CF患者中均有发生，但儿童中发生比例较低，发病率为0.5%，成人患者中较为多见。急性胰腺炎多发生于胰腺功能正常的CF患者，也可发生于伴有胰腺功能不全的CF患者[20]。
3.3.3慢性胰腺炎
慢性胰腺炎是胰腺外分泌功能障碍最常见的表现，在成人中的发病率为4.7/10万，大约15%是特发性的，表现症状多变，初始症状为疼痛、体重减轻。随着疾病进展，间断性症状可能会成为持续性症状。终末期出现胰腺萎缩，引起外分泌和内分泌功能障碍，主要症状为脂肪泻、严重体重减轻和糖尿病[19]。Truniger等[21]的研究显示，10.2%的乙醇性慢性胰腺炎有CFTR基因突变，21.4%的特发性慢性胰腺炎携带有CFTR基因突变。CFTR基因突变与慢性胰腺炎尤其是特发性慢性胰腺炎显著相关。
3.4诊断
CF的诊断主要依靠典型的临床表现（如慢性肺部病变、胰腺外分泌功能不全），阳性家族史或阳性新生儿筛查结果，结合实验室检查，如汗液试验、基因检测等，可作出诊断[16]。
3.4.1新生儿筛查实验
新生儿筛查实验主要是测定新生儿干血斑的免疫反应性胰蛋白酶（IRT）浓度。如果该值升高（提示胰腺功能受损），那么将在1~3周后复测一次IRT水平（即IRT/IRT）或是筛查有无DNA突变（即IRT/DNA）[22]。不少研究表明，通过新生儿筛查检出的患儿，由于早期得到干预，患儿的营养及生长发育状况均可得到改善，住院率也较后期诊断的患儿低[23]。但是，由于亚洲地区患病率低，该新生儿筛查实验并未得到普及。
3.4.2汗液试验
汗液试验是诊断本病的重要方法[24]。如果疑诊CF，则应首先通过汗液试验（毛果芸香碱离子渗透试验）进行确诊或排除诊断。如果儿童汗液Na+浓度60mmol/L，成人汗液Na+浓度80mmol/L，Cl-浓度60mmol/L，可考虑诊断CF。但是汗液试验麻烦，易出现技术困难，并且出生48h内的婴儿，其汗液Cl-浓度极低，禁止对其行汗液试验[25]。随着年龄增长，汗液离子浓度也会略有升高，但对成人进行汗液试验仍然有效[26]，像我国这种低发病率国家，对疑似患者采取简单有效的方法更为适宜。
3.4.3胰腺外分泌功能检查
对有慢性腹泻尤其是脂肪泻的可疑CF患者，应行胰腺外分泌功能检查来评估有无胰腺功能不全，包括直接和间接胰腺功能检查。直接胰腺功能检查如胰泌素试验、胰泌素-胆囊收缩素试验，较难操作及标准化，而且费时费力，会给患者带来较大痛苦。间接胰腺功能检查：①粪涂片观察脂肪滴或者行粪脂定量测定；②腹泻物中糜蛋白检查，此种方法受补充胰酶制剂的影响，在检测该项目前必须停药3d；③粪弹性蛋白酶测定，此检查方法简便、无创，敏感性及特异性均较高，并且不受口服胰酶制剂的影响，所以很受欢迎，特别适用于儿童。弹性蛋白酶-1浓度μg/g粪便提示重度胰腺功能不全。
3.4.4基因检测
随着对CFTR突变基因的深入认识，基因检测也已经开展，突变基因的定位对于深入了解患者发病特点有重要指导意义。但不同的种族，CFTR常见突变位点不同[27-28]。在我国，由于缺乏CFTR突变基因及突变频率的调查，对疑似CF患者进行CFTR基因全外显子测序显得尤为重要。对CFTR基因进行全外显子测序不仅可以发现一些罕见的突变位点，筛查出携带者，而且对于临床表现不典型的患者，还可起到协助诊断的作用。
3.4.5影像学检查
胰腺囊性纤维化的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，其影像学表现缺乏特异性，但通过影像学检查可对病变程度和范围进行评估[29]。胰腺囊性纤维化的影像学检查可表现为胰腺脂肪化、胰腺萎缩及胰腺囊肿样变。
3.5治疗
3.5.1对症支持治疗
3.5.1.1治疗肺部病变
肺部病变的主要治疗包括拍背、呼吸理疗、雾化吸入、体位引流、应用抗生素抗感染等。
CFTR功能障碍导致呼吸道黏液-纤毛清除系统受损，呼吸道被黏稠的分泌物及细胞碎片阻塞。吸入高渗盐溶液可增加黏液-纤毛清除率，改善CF患者的肺功能[30]。阿法链道酶是一种黏液溶解剂，可降解沉积在黏液中的大量游离DNA，使黏液黏度降低，易于被清除[31]。长期吸入阿法链道酶可改善肺功能，并降低病情急性加重的发生率[32,33]。
3.5.1.2治疗胰腺病变
针对胰腺功能不足，主要使用胰酶进行替代治疗。胰酶制剂能改善CF所致胰腺功能不全患者的营养状况，减少脂肪泻，预防体重下降，抑制疼痛。目前，3种胰脂肪酶Creon、Zenpep和Pancreaze已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗胰腺功能不全[34-36]。胰酶的剂量依个体而定，最适当的剂量为~U·kg-1·d-1，最多不能超过U·kg-1·d-1。使用胰酶超量，尤其对儿童使用大剂量胰酶制剂，可能会导致医源性纤维化结肠炎[37]。
3.5.1.3营养支持
对CF患者提供足够的营养支持相当重要，这类患者因脂肪和蛋白质吸收减少以及呼吸耗能增加，需要补充更多的能量，能量摄入总量应适当提高至同龄人的%~%，并额外补充脂溶性维生素[15]。一项关于CF患者营养状况评估及应对措施的欧洲共识，强调了对营养不良患者进行早期诊断及干预的重要性，主要干预措施包括：给予高脂、高热量饮食；补充胰酶、脂溶性维生素；监测患者体质指数；定期随访专科营养师等。该共识还指出，营养支持结合适当锻炼可能更有助于增加体重、增强运动耐量[38]。
3.5.2病因治疗
3.5.2.1CFTR增强剂
CF的发病机制为CFTR基因突变致使CFTR不能发挥正常的离子转运功能，因此，治疗CF的一个重要方向就是寻找能够使CFTR离子通道开放的药物。年FDA批准了首个直接针对病因治疗CF的新型药物依伐卡托，用于6岁或6岁以上、CFTR基因存在GD突变CF患者的治疗[39]。依伐卡托可特异性增强CFTR的功能，增加细胞表面CFTR离子通道的开放，促进氯化物、水和盐转运[40,41]。
3.5.2.2基因治疗
基因治疗的目的是利用病毒或非病毒载体将正常CFTR片断转运至气道上皮。病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒、仙台病毒；非病毒载体包括阳离子脂质体或阳离子聚合体[19]。靶向遗传公司的CF基因治疗候选药tgAAVCF是一种腺相关病毒载体。2年，关于tgAAVCF治疗CF患者的研究进入了Ⅱ期临床试验。该随机、双盲及安慰剂对照试验纳入23例CF患者，给予部分CF患者tgAAVCF治疗90d，该试验结果表明tgAAVCF具有良好的安全性和耐受性[42]。7年，例CF患者被随机分至试验组（雾化吸入tgAAVCF，n=51）和安慰剂组（n=51），30d后对两组患者的转归进行比较，结果表明tgAAVCF具有良好的安全性和耐受性，但试验组患者的肺功能并未随着时间的推移而发生显著改善。由于基因转移是纠正潜在遗传缺陷最简单、最基本的方法，未来需要开展进一步研究，以开发可有效治疗CF的基因转移剂[43]。
4.小结
（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他白癜风诚信医院北京治白癜风花多少钱