背景和目的
关于胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤（IPMN）的起源知之甚少。胰腺导管腺（PDG）是从主胰管发出的腺样突出，其作为导管上皮的祖细胞;它们表达胃粘液蛋白并具有分支IPMN的特征。我们调查PDG是否是IPMNs的前体，TFF2作为胃黏膜和PDG表达的蛋白是否参与了上皮修复和肿瘤的抑制。
方法
我们获得胰腺切除标本，其中20例慢性胰腺炎患者，13例分支IPMNs和15例PDAC患者，组织学正常的胰腺作为对照（n=18）。通过免疫组织化学以检测TFF1、TFF2的表达和细胞增殖。我们通过线粒体DNA突变绘图研究以确定PDG细胞的谱系和命运。用TFF2敲除小鼠与Pdx1-Cre和LSL-KRASG12D（KC）小鼠杂交以获得KC/Tff2-/-和KC/Tff2+/-小鼠。收集胰腺组织并病理学分析IPMN，胰腺上皮内瘤变和PDAC的形成，以及增殖和相关蛋白表达。在人胰腺导管上皮细胞和PDAC细胞系中应用载体转染技术过表达或敲除TFF2和SMAD4。
结果
人胰腺标本的组织学分析显示，胃型IPMN包含2个分子不同的层面：表达TFF2基底隐窝区段和覆盖乳头状的突起。增殖主要发生在含有PDG的基底节段中。线粒体突变绘图显示，增殖的PDG细胞和其上覆的非增殖性IPMN细胞的谱系之间存在97％的匹配。与KC小鼠相反，2月龄的KC/Tff2+/-和KC/Tff2-/-小鼠在PDG的囊性化生的导管上皮中形成突出的乳头状结构，其类似于人IPMN，它们表达胃粘蛋白（MUC5AC和MUC6），但不是肠粘蛋白MUC2。KC/TFF2敲除小鼠比KC小鼠发展更多数量和更高级别的胰腺上皮内瘤变，并且1只小鼠发展为浸润性腺癌。TFF2的表达抑制了PDAC细胞增殖的3倍，这种作用依赖于SMAD4的上调和激活。我们发现，人PDAC中TFF2的表达下调是由于其启动子的超甲基化。
结论
我们在人IPMNs的组织学分析中发现，PDGs能够形成基底段，可能作为一种祖细胞。TFF2在小鼠胰腺中具有肿瘤抑制活性并防止粘液性肿瘤的形成。
译者：上海交通医院消化内科胡国勇教授
文献来源：Gastroenterology.Dec;(6):-.
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姓名：胡国勇
单位：上海交通医院
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