导读
背景：致密的纤维化基质是造成胰腺癌的原因，胰腺癌的五年生存率仅为8％，因此具有致死性且难以治疗。在三阴性乳腺癌患者中，研究表明，致密的基质与较差的生存率和较高的复发率有关。所有实体瘤都使用与癌症相关的成纤维细胞，但是在胰腺癌和三阴性乳腺癌中，基质是如此致密，通常没有办法让常规药物穿透并有效治疗癌症。基质还可以帮助肿瘤从人体的免疫系统中隐藏。免疫疗法是一种利用您的免疫系统抵抗癌症的治疗方法，但对由致密的基质（富含与癌症相关的成纤维细胞）保护的肿瘤效果较差。
胰腺导管腺癌（PDAC）由于与癌症相关的胰腺星状细胞（CAPaSC）精心安排了致密的纤维化基质，因此对大多数治疗方法均具有抗性。CAPaSC还支持癌细胞的生长，转移和对凋亡的抵抗力。当前，没有针对PDAC的有效疗法专门针对CAPaSC。佐治亚州立大学生物学教授Zhi-RenLiu及其团队开发的ProAgio可有效治疗胰腺癌并延长小鼠的生存期。由于CAPaSC和血管内皮细胞均表达高水平的整合素αvβ3，而ProAgio能在新位点靶向整合素αvβ3，并诱导表达整合素αvβ3的细胞凋亡。该结果发表在《CMGHCell.Mol.》杂志上。
影响：癌症相关的成纤维细胞促进血管生成或新血管的发育。血管生成在癌症扩散中起着重要作用，因为实体瘤需要血液供应才能生长。在这两项研究中，Liu和他的团队表明roAgio对肿瘤脉管系统具有深远的影响。就胰腺癌而言，它会重新开放由于致密基质造成的高血管外压力而塌陷的血管。在三阴性乳腺癌的情况下，该药物的抗血管生成活性减少了不规则的，渗漏的血管生成肿瘤血管。在这两种情况下，ProAgio都允许药物有效地达到癌症。
方法：检查患者组织和培养细胞中整联蛋白αvβ3的表达。使用凋亡分析试剂盒分析了ProAgio对CAPaSC的作用。在3种鼠类肿瘤模型中研究了ProAgio对PDAC肿瘤的作用：皮下异种移植，基因工程小鼠（KrasG12D;p53RH;Pdx1-Cre，GEM-KPC）小鼠和原位KrasG12D;p53RH；Pdx1-Cre（KPC）模型。
由人蛋白质制成的ProAgio靶向细胞表面受体整联蛋白αVβα，该蛋白在与癌症相关的成纤维细胞上表达。成纤维细胞是产生胶原蛋白和其他纤维分子的细胞，可被肿瘤动员起来，形成厚实的物理屏障，称为基质，可保护癌症并帮助其生长。该药物通过诱导表达整联蛋白αVβ1的癌症相关成纤维细胞诱导凋亡或程序性细胞死亡。
结果：ProAgio诱导CAPaSC中的细胞凋亡。ProAgio治疗可单独或与吉西他滨（Gem）联合使用，显着延长基因工程小鼠–KPC和原位KPC小鼠的生存期。ProAgio特异性诱导CAPaSC中的细胞凋亡，吸收胶原蛋白并打开塌陷的肿瘤血管，而不会增加PDAC肿瘤中的血管生成，从而能够将药物递送到肿瘤中。由于CAPaSC的耗尽，ProAgio降低了肿瘤内胰岛素样生长因子1的水平，因此降低了癌细胞中的Gem代谢酶胞苷脱氨酶，从而降低了对Gem诱导的细胞凋亡的抵抗力。
亮点：Liu的药物的独特之处在于它仅靶向与癌症相关的成纤维细胞（不活跃的成纤维细胞），成纤维细胞是活跃参与支持癌症的细胞的亚类。这减少了药物的副作用并提高了效力。
例如，当您有伤口时，正常的成纤维细胞会分泌纤维以限制损伤并促进愈合。肿瘤区域基本上是不会愈合的伤口。静止的成纤维细胞可能在阻止癌症扩散中发挥作用。
小结：Turaga等人证明ProAgio是一种有效的PDAC治疗药物，因为它能特异性消耗CAPaSC并消除肿瘤血管生成，从而增强PDAC肿瘤的药物递送和Gem功效。。
论文ID
原名：ModulationofCancer-AssociatedFibroticStromabyAnIntegrinαvβ3TargetingProteinforPancreaticCancerTreatment
译名：整联蛋白αvβ3靶向蛋白调节与癌症相关的纤维化基质，以治疗胰腺癌。。
期刊：CMGHCell.Mol.
IF:7.
发表时间：.08.14
发表单位：佐治亚州立大学
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