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细胞治疗通过将具有特定功能的细胞输入或移植到患者体内可以实现受损细胞的再生、修复或置换，在血液病、肝病、1型糖尿病等方面呈现了良好的治疗前景。以1型糖尿病为例，临床上，将外源性的胰岛细胞经肝门静脉注入体内后，患者可以摆脱对外源性胰岛素的依赖并维持血糖稳态，但术后需长期服用抗免疫排斥药物。细胞封装技术可以先将外源性的胰岛细胞或干细胞分化的胰岛细胞置于具有免疫隔离屏障的封装器件后再植入体内，有望实现一劳永逸的治疗效果，无需后期免疫抑制剂的使用。
目前，有多款细胞封装器件在临床试验中取得了一定的进展，但都不能实现封装细胞的长期存活率及其胰岛素的高效分泌和释放，达不到治疗效果。究其原因，细胞封装器件内氧气供应不足是其中的最大瓶颈之一。胰岛细胞处于乏氧环境时，其胰岛素分泌能力将大大降低、甚至出现细胞坏死。为了改善这一问题，部分研究基于过氧化物分解反应用于细胞封装器件内的氧气供应，但是上述方法中存在氧气释放速率控制不佳、持续供氧时间短、以及反应副产物可能导致的局部pH变化等问题。此外，Beta-O2公司，作为细胞封装领域正在进行临床试验的几个最具代表性的公司之一，通过直接向器件内定期（每天或数天一次）人工注射氧气的方式可以实现充足的氧气供应，但是如未按时完成氧气补充，其器件内的细胞将因缺氧而导致不可逆的损伤、甚至坏死。
近日，美国康奈尔大学马明林教授团队在ScienceAdvances上在线发表了题为Aninverse-breathingencapsulationsystemforcelldelivery的研究论文（第一作者王龙海博士）。该研究提出了自调控的“逆向呼吸”新策略，构建了自供氧系统，实现了细胞封装器件内的长效自主供氧以维持胰岛细胞的长期存活率和功能性。
众所周知，植物、藻类和某些细菌可以经光合作用将二氧化碳（CO2）和水转化为有机物，并释放出氧气（O2）；反之，绝大部分生命体及其细胞通过有氧呼吸作用将有机物代谢，产生其所需的能量，并释放二氧化碳。该研究借助碱金属过氧化物（过氧化锂，Li2O2）的CO2响应特性，设计了类“光合作用”的“逆向呼吸”式细胞封装器件，可以将细胞代谢产生的CO2废产物转化为其必需的O2（图1）。为了验证该“逆向呼吸”供氧方式的可行性和功效性。他们首先制备了一个简易的柱状细胞封装器件：将Li2O2与氟碳化合物（PFC）的混合物封装于具有良好透气性的硅胶管中（无需担心副产物泄露的问题），在保证正常的气体交换的同时也能将液态水隔离在外；此外由于PFC的疏水特性，也能防止水蒸气的侵入以避免Li2O2与水之间的副反应而导致的氧气爆释。胰岛细胞分散于的海藻酸钠水凝胶中并覆盖于装有Li2O2的硅胶管周围，水凝胶在保证正常的物质交换（胰岛所需的氧气和养分的输入、分泌的胰岛素的输出）的同时也能实现很好的免疫隔离。该简易装置的有效性在小鼠模型中得以证实，装置内的胰岛细胞移植到氧气分压较低的皮下组织后能存活约1个月。
图1.“逆向呼吸”细胞封装器件示意图。
为了进一步提高“逆向呼吸”装置的持续供氧时间，他们结合体内实验结果并利用计算机模拟（COMSOL）和电子顺磁共振（EPR）成像技术，逐步优化细胞封装器件设计（图2）。最后所得器件巧妙的结合了（1）高造氧能力的Li2O2造氧气剂、（2）高溶氧能力的PFC分散基质、（3）高透氧性的聚二甲基硅氧烷隔离膜、（4）高扩撒速率的气相氧气递送等富氧组成部件。其治疗效果在糖尿病小鼠中得以验证，实现了3个月以上的血糖稳定控制。此外，经放大的细胞封装器件被植入到大动物（鼠源胰岛到猪受体，异种移植）皮下，2个月后，取出器件中大部分胰岛仍具有良好的细胞活性和功能。最后，该工作还给出了器件细胞封装模块的多种结构设计用于扩增的其细胞装载能力，以及器件造氧模块的可再灌注或可替换设计用于延长其供氧时间。
图2.(a)第一代“逆向呼吸”器件（iBEDv1）制备示意图,(b)计算机模拟不同器件内的氧气分布，用于细胞封装器件的设计优化，（c）动物实验结果一瞥。综上，该研究工作提出了一种新型的“逆向呼吸”式供氧方式，构建了一系列造氧速率可控、自给自足、安全长效的供氧系统，可为细胞封装、细胞递送系统提供良好的富氧环境并保障其细胞治疗效果。
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