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WE14笔记l
佝偻病和骨软化症
发病机制
编译：陈康
骨重塑和矿化
骨骼重塑是一种必要的机制，通过这种机制，在个体的整个生命周期中，旧骨被新骨取代，并且足以维持骨骼的完整性，既作为一个器官服务于其代谢功能，又作为一个运动结构。在正常骨重塑过程中，年轻成人的旧骨的一部分被移除并被相同量的正常板层骨替代，但是在衰老和疾病中，替代机制不如年轻成人有效。骨质疏松症中较少数量的正常板层骨被替代，可由于甲状旁腺功能亢进，或在骨软化症中被编织骨和骨纤维化组织的混合物替代，或在骨变形症中被编织骨的异常局部产生替代，以及在骨软化症中被未软化的骨基质(或骨样组织)替代。被替代骨的这种本质上的根本差异将骨软化症与最常见的代谢性骨疾病区分开来(见表1)；与此相同的是罕见的骨疾病，如在某一方面类似于经典骨软化症的低磷酸盐血症、纤维生成不全的听小骨和轴向骨软化症(参见类似于佝偻病和骨软化症的病症部分)。
尽管我们对骨生物学的理解有了显著的进步，但对控制或调节骨矿化过程的机制却知之甚少。为什么生物矿化通常只发生在某些类型的结缔组织中，而不发生在其他类型的结缔组织中，以及基质生产和矿化过程的时空调控是如何完成的？为了适当和最佳的骨矿化，至少必须满足两个主要要求:成骨细胞合成成熟的板层骨基质和将这种新合成的板层骨基质暴露于由甲状旁腺激素(PTH)和维生素D调节的矿物质稳态系统提供的最佳钙×磷酸盐产品。任何一种成分的异常都会导致矿化缺陷。在典型的骨软化症中，矿物质的缺乏，无论如何产生，都会导致未矿化的骨基质或类骨质的积累。相比之下，在所有其他类似骨软化症(或“骨软化症样”)的骨疾病中，类骨质积聚是这两种主要成分之外的异常的结果。在低磷酸盐血症中，它是酶缺乏，而在骨的佩吉特病、纤维发育不良、纤维生成不全的听小骨和可能的成骨不全中，它是异常的骨基质，在某些药物诱导的骨软化症(羟乙膦酸盐、氟化物、铝和铁)中，它是抑制基质矿化的药物的毒性作用。了解不同疾病中类骨质积聚机制的差异对于临床治疗至关重要，因为类似于骨软化症的疾病对维生素D治疗没有反应，正如术语骨软化症可能暗示的那样。
骨基质的正常矿化分两个阶段。在称为原生矿化的快速阶段，最大矿物含量的75%-80%在几天至几周内沉积。在称为二次矿化的第二阶段和更慢的阶段，骨的矿物质含量进一步增加，在几个月内达到约90%-95%。其余5%-10%代表新形成但尚未矿化的骨基质。因此，在骨转换率高的情况下，例如绝经后妇女雌激素耗竭后立即出现的甲状旁腺功能亢进(原发性或继发性)、甲状腺机能亢进和畸形性骨炎，可以看到骨样表面超过骨表面的15%，有时称为骨质增生。然而，严格地说，这些高骨转换疾病的骨组织学特征和骨样指数不符合骨软化症的经典定义(见下一节)。
骨软化症的定义和组织学演变
经典的维生素D缺乏性骨软化症，不管其病因如何，都分为三个阶段。
第一阶段的特征是由于继发性甲状旁腺功能亢进(2°HPT)导致骨重塑增加，与骨样表面和骨样体积增加有关，但与骨样厚度和骨的正常矿化无关。这代表了维生素D缺乏症的最早骨组织学表型，称为低维生素D骨病I期(hypovitaminosisDosteopathystageI，HVOI)或前骨质疏松症（preosteomalacia）(图1)。类似的骨组织学特征也可以在钙吸收不良但没有维生素D缺乏的患者中看到，称为2°HPT。然而，类骨质指数比HVOI低得多，有一些重叠(见图1)。在HVOI和2°HPT，有证据表明主要是皮质骨丢失是由于过量的甲状旁腺激素分泌，并且患者在此阶段通常无症状，但可能出现脆性骨折。血清钙和磷酸盐水平正常，血清碱性磷酸酶水平通常但不总是升高。血清25-羟基维生素D水平低(10ng/ml)，血清甲状旁腺素和1，25-二羟基维生素D水平升高。血清碱性磷酸酶和1，25-二羟基维生素D水平的增加分别与由于2°HPT引起的骨转换增加和肾脏1α-羟化酶活性增加有关。此外，可能已经发生了不可逆的PTH介导皮质骨丢失。
在第二阶段，称为HVOII，随着类骨质表面、类骨质体积和类骨质厚度的增加，类骨质进一步积聚，但通过矿化前沿的四环素摄取评估，部分矿化得以保持。血清甲状旁腺素和碱性磷酸酶水平均进一步增加，但血清1，25-二羟基维生素D水平可能恢复正常或较低，这取决于维生素D缺乏的程度(通过其底物25-羟基维生素D评估)和甲状旁腺素水平的升高。在正常低限或明显低钙血症的这一阶段，血清钙水平通常下降，血清磷酸盐水平通常较低。患者可能有骨痛、肌无力和脆性或假性骨折的症状。
在第三阶段，即HVOIII，骨基质的矿化停止，类骨质堆积继续覆盖90%以上的骨表面。正是在这个阶段，低钙血症是不变的，因为类骨质覆盖的骨对破骨细胞性骨吸收有抵抗力，这是维持正常血清钙水平的必要机制。类骨质对骨表面的广泛覆盖可能是防止骨完全溶解的“保护机制”。然而，小梁周围和骨髓纤维化是更严重的甲状旁腺功能亢进的一个特征，仅发生在HVOIII期，可在骨活检中显示。患者在此阶段几乎总是有症状，伴有弥漫性骨痛、肌无力和假性骨折(图2)，但偶尔有患者可能主要表现为肌无力而无骨痛。骨软化症的定义为类骨质厚度大于12.5微米，矿化滞后时间超过天(见图1)，符合常规的临床和放射学描述令人遗憾的是，遗传性或获得性低磷酸盐血症性骨软化症的演变尚无此类数据，因为大多数患者在病程的晚期出现临床症状，相当于维生素D缺乏性骨软化症的第三阶段(HVOIII)。
图1低维生素D骨病(HVO第一、第二和第三阶段)、非典型骨软化症(AOM，atypicalosteomalacia)和局灶性骨软化症(FOM，focalosteomalacia)阶段的分布图。作为比较，显示了无矿化缺陷的继发性甲状旁腺功能亢进(2°HPT)和低转换骨质疏松症(LTO，lowturnoverosteoporosis)。在(A)中，七种类型骨损伤的位置基于类骨质厚度(y轴)和类骨质覆盖的骨表面范围(x轴)之间的关系。在(B)中，定位是基于类骨质厚度(y轴)和调整后的同位率(x轴)之间的关系，这是由四环素摄取(x轴)决定的。在正常受试者和2°HPT、HVO1和LTO患者中，类骨质厚度和类骨质表面之间没有关系，直到类骨质表面超过骨表面的50%至60%(直的实心水平线)，之后关系变为双曲线(间断曲线)。相比之下，在正常受试者和HPT、HVO和LTO患者中，类骨质厚度和调整后的矿物质沉积率(直线中断线)之间存在正相关。倾斜的虚线表明，在患有更严重的骨软化症(HVOII和III)的患者中，这种关系发生了逆转，这是骨软化症的主要特征，不同于所有其他疾病(2°HPT、LTO、AOM和FOM)。实线代表天的矿化滞后时间(MLT，基质沉积成骨细胞和随后矿化之间的时间延迟)，将患有和未患有骨软化症的患者分开。为了清楚和简单起见，显示了位置。请注意，HPT、HVOI和LTO有明显的重叠。(BoneRep.;8:–13)五、佝偻病和骨软化症的发病机制
佝偻病和骨软化症发生的三个主要机制按照发生频率依次是：
维生素D耗竭或缺乏、
磷酸盐耗竭或缺乏
钙缺乏，
由于营养磷酸盐缺乏引起的低磷酸盐血症是佝偻病或骨软化症的一个非常罕见的原因，但在长期全胃肠外营养的患者中偶尔有病例报告。维生素D缺乏或耗竭，无论如何产生(表2)，如果长期或不治疗，最终会导致佝偻病和骨软化症。磷酸盐耗竭，无论如何引起(遗传、肿瘤诱发或获得)，是佝偻病和骨软化症的第二大常见原因，也是世界上维生素D缺乏未形成地方病的地区最普遍的类型。低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症的两个最常见原因是遗传性低磷酸盐血症综合征和分泌FGF23的肿瘤。低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症的其他不常见原因包括长期使用磷酸盐结合性抗酸剂以及各种遗传性和获得性肾小管缺陷(表3)。更罕见的是，由氟化钠、羟乙膦酸盐、铝和铁等药物的毒性作用引起的非典型和局灶性骨软化症，这些药物直接抑制骨矿化(表4；见图1)。
维生素D缺乏可以是外源性，也可以是内源性。外源性维生素D缺乏是由于内源性皮肤维生素D3生产不足或饮食摄入不足(见表2)。不充分暴露或避免阳光照射，防晒乳液或防晒霜的使用，深色皮肤，由于文化原因过度用衣服覆盖身体，和老龄都导致维生素D3或胆钙化醇从其前体7-脱氢胆固醇的产生减少。尽管维生素D摄入不足是导致佝偻病和骨软化症的原因，但在美国这种情况很少见，偶尔有病例或病例系列报道。
图2骨软化症的放射学表现
A.肩胛骨假性骨折和肱骨近端棕色瘤。B.耻骨上支假性骨折。C.骨盆软化导致的三相骨盆（Triradiatepelvis）。D.双侧髋臼前凸和骨盆变形。由于固有维生素D耗竭(vitaminDdepletion，描述性术语“depletion”指维生素D缺乏的所有内在原因可能更合适)引起的佝偻病和骨软化症最常见的原因是肠道疾病、切除或胃旁路手术导致的维生素D(和钙)的胃肠吸收受损(见表2)。维生素D缺乏也可能是由于遗传或后天原因造成的，如肝脏中维生素D25-羟化酶受损或缺陷，肾脏和其他目标组织中25-羟维生素D1α-羟化酶受损或缺陷，这些酶负责将前体化合物维生素D转化为其生物活性代谢物的必需酶；或由于维生素D及其活性代谢物分解代谢增加而产生惰性化合物。严格来说，由于目标器官对维生素D作用产生抗性而导致的佝偻病和骨软化症，既不是维生素D缺乏也非维生素D激活途径的基因缺陷（见表2，表3）。由于大量蛋白尿(如肾病综合征)导致的25-羟基维生素D通过肠肝循环的过度肠内损失或维生素D及其代谢物的肾内损失是维生素D耗竭的原因，但这些导致维生素D耗竭的机制的规模和范围并没有得到很好的描述。
在维生素D缺乏的所有内在原因中，维生素D吸收不良是骨软化症最常见的原因。由于维生素D缺乏，麸质肠病和克罗恩病都与骨软化症有关。虽然骨矿物质密度降低、骨折风险增加和生长迟缓(可能与佝偻病有关)与炎症性肠病有关，但仅由炎症性肠病引起的骨软化症尚未报道。严重的钙吸收不良、营养不良或两者兼而有之，可见于炎症性肠病患者，可能导致2°HPT症，导致皮质骨丢失和脆性骨折风险增加，但并未出现维生素D缺乏严重到足以导致骨软化。全胃切除术和部分胃切除术、迷走神经切断术和幽门成形术、肠切除术、以及针对病态肥胖症的胃或肠旁路手术由于包括钙和维生素D在内的多种营养物质吸收不良，骨表型从通过骨密度检测发现的简单骨质减少到骨折风险增加的骨质疏松症，再到骨组织形态计量学上的明显骨软化症。在患有各种胃肠疾病或手术的患者中，骨软化症的相对频率尚未明确确定，但可能高达50%。长时间2°HPT有时会导致骨髓纤维化和高钙血症2°HPT(或三发甲状旁腺功能亢进)。
相比之下，肝胆和胰腺疾病是佝偻病和骨软化症相对较少见的原因，而骨质疏松症在两种疾病中都很常见。根据推论，由于维生素D25-羟化酶活性有大量的功能储备，患有常见类型的肝实质疾病的患者不太可能出现维生素D缺乏导致佝偻病和骨软化症。大多数情况下，额外的因素，如饮食中维生素D摄入不足、肝炎抗病毒药物治疗和并存的原发性胆汁性肝硬化，可导致严重的维生素D缺乏和骨软化症。幼稚和新生儿肝炎也是儿童佝偻病和成人骨软化症的罕见原因，最有可能与维生素D25-羟化酶缺陷或不足有关，但没有确凿的文献记载。尽管胰腺外分泌功能不全的患者存在明显的脂肪吸收不良和脂肪过多，但佝偻病和骨软化症并不常见，但囊性纤维化患者中也有佝偻病和骨软化症的报道。干扰维生素D激活途径中25-羟基化步骤的药物在药物诱导的佝偻病和骨软化症一节中讨论(见表6)。
表2维生素D缺乏性佝偻病或骨软化症
或二者共同的原因
外源性
维生素D的饮食摄入不足
减少暴露或避免阳光照射
防晒霜的使用(尤其是防晒系数8的防晒霜)
多余的衣服(面纱/头巾)
？皮肤色素沉着增加或加深
内源或固有
随着年龄的增长，皮肤维生素D的生成减少
各种胃肠疾病引起的吸收不良
胃切除术(部分、全部或旁路手术)小肠疾病、切除或旁路麸质肠病(乳糜泻)胆汁性肝硬化(罕见)胰腺功能不全，包括囊性纤维化(罕见)受损或遗传缺陷的维生素D25-羟化酶？未成熟（Immaturity）？新生儿肝炎？肝硬化遗传缺陷(维生素D依赖型1B佝偻病)受损或遗传缺陷的25-羟基维生素D1α-羟化酶遗传缺陷(维生素D依赖型1A佝偻病)慢性肾功能衰竭“后天”维生素D缺乏症微粒体酶诱导导致分解代谢增加抗惊厥药钙缺乏伴继发性甲状旁腺功能亢进表3低磷酸盐血症性佝偻病或骨软化症
或两者共同的原因
基因性
常染色体显性佝偻病
常染色体隐性佝偻病
X连锁显性佝偻病
X连锁隐性
低磷高钙遗传性佝偻病(或登特病，Dent病)
神经纤维瘤病
纤维性结构不良
遗传性范可尼综合征(可能有肾衰竭)
获得性
肿瘤诱导的骨软化症(最常见的获得性原因)
肾小管损伤或非家族性范可尼综合征
副蛋白血症威尔逊病半乳糖血症酪氨酸血症糖原贮积病药物诱导替诺福韦和阿德福韦(第二常见的获得性病因)结合磷酸盐的抗酸剂镉中毒？过期四环素的使用？两性霉素表4各种维生素D相关佝偻病和
骨软化症的相关异常
a.以前被称为抗维生素D佝偻病，因为治疗佝偻病需要大剂量的维生素D；目前的名称是X-连锁低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症。b.仅用于说明相对有效剂量。骨化三醇和α-骨化醇现在都可以广泛获得，并用于治疗所有维生素D依赖型佝偻病和骨软化症CYP，细胞色素P；FGF23，成纤维细胞生长因子23；PHEX，磷酸盐调节内肽酶同源物，X-连锁；VDR，维生素D受体。缺钙性佝偻病
与导致佝偻病和骨软化症的营养维生素D和磷酸盐缺乏症不同，只有佝偻病被令人信服地证明是由营养钙缺乏引起的，可以不伴有相关的维生素D缺乏症（通过正常或低的正常血清25-羟基维生素D水平来评估）。尽管关于钙营养在骨质疏松症发病机制中的作用已经了解了很多，但是没有仅由钙缺乏引起的成人骨软化症的病例被报道；钙营养对儿童和成人骨骼影响不一致的原因令人困惑。由于生长中的儿童严重的钙营养不良，在相对较短的时间内出现较严重的2°HPT症可能会产生类似于佝偻病的放射学特征，即所谓的短潜伏期疾病。然而，在较长的时间内出现较轻微的2°HPT症会导致皮质骨丢失、骨质疏松症和骨折风险增加，即所谓的长潜伏期疾病。需要进一步的研究来阐明这一明显的矛盾:为什么两种不同的营养物(钙和维生素D)缺乏会在儿童中独立地产生相同的疾病(佝偻病)，而在成人中产生不同的疾病(骨质疏松症和骨软化症)。
钙营养不良是导致佝偻病的一个原因，首先在加利福尼亚州旧金山的一名儿童中发现，该儿童对补钙有反应，但该儿童也有氨基酸尿症，维生素D缺乏症未被最终排除。在加拿大多伦多的一名意大利儿童中发现了一个类似的佝偻病病例，通过适当的生化检测排除了维生素D缺乏症和抵抗。可能代表了第一个明确的人类真正缺钙性佝偻病病例。一项关于南非农村儿童缺钙性佝偻病的更全面的研究进一步将这种情况描述为一个独立的疾病实体，尼日利亚、印度、蒙古、和欧洲的补充报告证实了这一概念，但许多儿童也有一定程度的维生素D不足。每日钙摄入量超过mg似乎是发生钙缺乏性佝偻病风险的最低阈值，与维生素D营养状况无关；“乳母喂养/wet-nursing”和长期母乳喂养是一些文化中流行的做法，也是缺钙性佝偻病的其他风险因素。缺钙性佝偻病往往比维生素D缺乏性佝偻病出现的时间晚，在尼日利亚平均年龄为4岁，但在其他系列中为4-16岁。有趣的是，缺钙性佝偻病似乎在阳光充足的世界部分地区特别流行。临床上，缺钙性佝偻病不同于其他形式的佝偻病，尤其是在青少年中，他们可能有明显的膝外翻，但没有许多终板畸形。在发达国家，缺钙性佝偻病的罕见性可能与饮食中钙摄入量高得多和母乳喂养时间短有关。然而，当儿童遇到伴佝偻病并且25-羟基维生素D的血清水平正常时，要考虑缺钙性佝偻病，尤其是当血清钙含量低且PTH升高时。
磷酸盐缺乏性佝偻病和骨软化症
营养磷酸盐缺乏是导致佝偻病和骨软化症的一个非常罕见的原因，因为食物、水果、蔬菜和乳制品中含有丰富的磷酸盐。由于肠道对磷酸盐的吸收大部分是被动的且相当有效，因此在其他健康个体中很难产生真正的营养磷酸盐缺乏。在PTH和FGF23的控制下，肾将血清磷酸盐水平维持在狭窄的范围内。然而，低磷酸盐血症在住院患者、在缺铁患者，以及在接受磷酸盐螯合剂和抗酸剂的患者中并不少见，这些磷酸盐结合剂和抗酸剂会消耗体内的磷。这种低磷酸盐血症通常持续时间不够长，不足以产生佝偻病和骨软化症。因此，几乎所有低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症都是遗传性或获得性的(见后面的讨论)。
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