《年重症监护和急诊医学年度更新》的十篇综述之一
引言血管扩张性休克是入住重症监护病房(ICU)的患者中最常见的循环休克形式。脓毒症是主要病因，但血管舒张性休克的其他原因包括术后血管麻痹、过敏反应、脊髓损伤（即神经源性休克）、急性胰腺炎引起的全身炎症反应以及全身麻醉和椎管内麻醉引起的直接血管松弛。血管扩张性休克是一种医疗急症，需要及时诊断和治疗。无论病因如何，血管舒张性休克的特征是全身血管阻力降低和动脉低血压，需要进行血管内液体复苏和升压药以恢复血管张力。如果不进行治疗，灌注压会受到影响，导致细胞氧利用不足、转化为无氧代谢、多器官衰竭和死亡。十多年来，去甲肾上腺素一直被推荐为一线血管加压药的选择，但对二级药物选择和时机的指导不明确，导致临床重症监护实践存在相当大的异质性。在此，我们对影响血管升压药选择和时机的因素进行了当代回顾，挑战了血管舒张性休克的经典治疗模式。一种平衡的升压药方法液体复苏无效的血管舒张性休克治疗的经典方法是应用儿茶酚胺血管加压药并滴定以达到指定的平均动脉压(MAP)。这种循序渐进的方法传统上涉及开始去甲肾上腺素，随后增加剂量，通常达到毒性水平，等待相对儿茶酚胺难治状态，然后继续使用下一个血管加压药。这种策略会延迟达到足够的灌注压，并最终导致进行性多器官衰竭，反过来，随着总器官衰竭数量的逐渐增加，死亡的机会也会增加。顽固性血管舒张性休克是治疗失败的终点，临床上的特征是缺乏可持续的足够MAP，尽管增加一种或多种血管加压药的剂量。这种状态是一组复杂的生理变化的组合，包括但不限于改变的微循环流量、膜超极化、细胞松弛和血管反应性（图1）。
图1.导致难治性血管扩张性休克的致病机制。ATP,三磷酸腺苷、cGMP,环磷酸鸟苷、COX-2,环氧合酶-2、PGI2,前列腺素I2、ROS,活性氧自由基。
这种方法给重症监护医生留下了许多不确定性，包括（1）您认为去甲肾上腺素治疗失败的时间点，（2）您何时使用二线血管加压药，以及（3）您选择哪种二线血管加压药？重要的是要了解这些挑战并合理化早期的多模式平衡血管加压药策略，以替代经典的逐步方法。休克中的正常血压稳态和发病机制，以及休克结果的主要决定因素，包括灌注时间延迟、高乳酸血症和儿茶酚胺负荷，尤其是与血管加压药的药理学有关，在这种情况下是值得一提的重要讨论。
血压稳态和发病机制在正常生理条件下，血压和循环功能通过交感神经系统、血管加压素系统和肾素-血管紧张素系统的复杂反调节相互作用维持在稳态（图2）。
图2.肾上腺素能、血管加压素能和肾素-血管紧张素系统在血压稳态中的生理协调，以及药物血管加压素的选择机制。α1,α1肾上腺素能受体、AT1R,血管紧张素1型受体、β1,β1肾上腺素能受体、β2,β2肾上腺素能受体、V1,加压素1受体。
当这些系统受到伤害（例如脓毒症）的干扰时，体内平衡就会被破坏。最明显的客观发现是通过直接测量全身血压确定的大循环功能障碍，尽管对组织和微血管的损伤在局部同时发生，甚至在低血压的全身证据之前发生。
除了来自严重的全身炎症反应的直接损害之外，负责体内平衡的系统在休克期间也会受到损害。尽管压力引起的高动力状态通常伴随感染性休克，但总心率变异性降低，表明交感神经系统受损。
同样，在低血压状态下，垂体后叶预计会分泌内源性加压素储存，但与其他同样预计会出现这种激素反应的低血压状态相比，如心源性休克（22.7pg/ml），血管舒张性休克血浆中的加压素浓度被证明是不恰当的（3.1pg/ml），p0.。最后，尽管休克时肾素-血管紧张素系统被激活，但各种血管紧张素受体被下调，导致血管反应性低下，也使内源性儿茶酚胺分泌受损。尽管在血管舒张性休克的连续过程中，这种多因素和共存的激素缺乏是很明显的，但推荐的方法仍然是循序渐进的，即开始使用儿茶酚胺，并逐步增加剂量，往往达到中毒水平，然后才可能引入辅助药物。
时机达到令人满意的灌注压，将动脉血推入毛细血管并向组织输送氧是血管扩张性休克复苏的最终目标。在血管扩张性休克中，延迟恢复足够的灌注始终与更严重的器官衰竭和增加死亡的风险有关。具体来说，在调整了疾病的严重程度后，延迟启动血管收缩药与院内死亡的增加有关（OR1.02，95%CI1.01-1.03，P0.），当延迟超过14.1小时时，其影响最为严重(OR1.34,95%CI1.03–1.76,p=0.)。
与脓毒症中延迟使用抗菌药物的时间依赖性死亡风险相似，开始血管升压药每延迟一小时死亡风险增加5.3%。在另一项队列研究中，在休克发生后6小时内接受血管加压药的患者达到目标MAP的速度是后者的两倍（1.5对3.0小时，p0.01），在休克的前72小时内使用血管加压药的时间更长（34.5对13.1h，p=0.03），并且在30天时存活的可能性几乎是独立的3倍（血管加压药在6小时后的死亡率；OR2.9，95%CI1.3-7.0，p未报告）。另一方面，当血管升压药的使用延迟超过4小时时，与在4小时内接受血管升压药的患者相比，器官衰竭恶化的几率增加了四倍（OR4.34，95%CI1.47-12.79，p=0.）。事实上，年对“拯救脓毒症运动”的更新建议在液体复苏后仍低血压的关键1小时治疗束中开始使用血管加压药，尽管在年指南进行了最近一次更新，但关于开始使用血管加压药时间的指导尚不明确。
尽管有证据表明血管加压药物启动延迟会导致更糟糕的结果，但推动规范化实践以支持这种策略的努力有限。CENSER研究是这一概念的早期先驱，该研究在前瞻性、双盲、随机环境中评估了在感染性休克1小时内开始使用去甲肾上腺素。那些被随机分配到早期去甲肾上腺素的患者有更大的可能性（OR3.4,95%CI2.09–5.53,p0.）逆转休克（MAP65mmHgfor2个读数，尿量0.5ml/kg/hfor2h，乳酸从基线减少10%）在6小时。住院死亡率或28天死亡率没有差异，尽管这项II期研究对死亡率没有把握。然而，有趣的是，早期去甲肾上腺素受体不太可能出现心源性肺水肿（OR0.70,95%CI0.56–0.87,p=0.)或心律失常(OR0.74,95%CI0.56–0.94,p=0.03)。
虽然很明显较早开始使用血管加压药优于较晚，但二线药物的时机尚不清楚。然而，最近，一项大型回顾性队列研究发现，当在脓毒症休克中把血管加压素作为去甲肾上腺素的二线药物时，随着血管加压素从休克发生时开始使用（2.1-12.2小时）的延迟和乳酸浓度的增加，入院死亡的风险增加了12-18%。也许这些都是信号，即在生理环境仍然有利或休克尚未发展到不可逆转的程度时，更快速地