摘要
研究数据表明，某些肿瘤中的DNA损伤修复（DDR）基因突变可能预测含铂方案化疗的疗效，DDR基因突变在胰腺导管腺癌（PDAC）中的作用尚不明确。FOLFIRINOX方案由于毒性较高、客观反应率仍不理想，限制了其在临床中的应用。本研究发现DDR基因突变可作为应用FOLFIRINOX方案的晚期PDAC患者疗效预测因素，DDR基因突变患者的中位生存期显著高于未突变者（14月vs5月，p=0.08），进而推测DDR基因突变可能改善接受FOLFIRINOX治疗的PDAC患者OS。
胰腺导管腺癌（PDAC）死亡率高，5年生存率极低，仅15-20%早期患者可经手术切除。所有肿瘤都会存在基因组不稳定性的现象，主要分为染色体不稳定与微卫星不稳定两种方式。在PDAC中可存在多种基因突变方式，包括获得性突变（普遍发生，例如KRAS、CDKN2A），常规突变（发生率＞25%，例如SMAD4、TP53、NCOA3），低频突变（发生率＜25%，例如RB1、BRCA2、ERBB2及DDR通路等）。尤其是低频突变的存在，导致了PDAC存在非常强的异质性。DDR通路在铂类化疗中起重要作用。FOLFIRINOX方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂）为晚期PDAC常用的一线化疗方案，可为患者带来约11个月的中位总生存期（OS），但其也有着明显的不足，客观缓解率（ORR）仅为32%。DDR通路中的获得性耐药机制主要包括核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）及BRCA通路。例如，核苷酸切除修复通路中，ERCC1蛋白为关键组成部分。多项研究证明，ERCC1高表达与铂剂原发或耐药密切相关。MMR基因功能缺失（通常为MLH1及MLH2）与铂类耐药相关。BRCA1、BRCA2基因与DNA修复及化疗敏感性相关。但在胰腺癌中，应用FOLFIRINOX方案的疗效与DDR通路基因突变之间的关系目前尚未证实。本研究旨在证实DDR基因突变与晚期PDAC应用FOLFIRINOX方案患者OS之间的关联。
研究纳入36例患者，均接受过根治性手术，当疾病再次进展后接受FOLFIRINOX方案一线治疗，并对接受手术时的组织进行DNA测序（胚系突变组织来源于瘤周正常组织，体系突变组织来源于肿瘤组织）。患者分为DDR基因突变组及非突变组。患者中位年龄为65.5岁，58%为男性，97.2%为高加索裔，51.4%的患者具有肿瘤家族史。大多数（86.1%）患者接受了术后吉西他滨辅助治疗。
（OS定义为初次应用化疗日期至死亡或末次随访日期。术后OS定义为手术日期至死亡或末次随访日期。）
DDR基因突变
12例患者检出了DDR基因突变，9例患者存在BRCA1和/或BRCA2基因突变，突变率分别为19.4%及13.9%，3例患者存在BRCA1及BRCA2同时突变。除突变组年龄较小（64.6岁vs66.0岁，p=0.）之外，两组人口学及临床病理学特征之间并无其他差别。
DDR基因突变与OS
患者平均中位OS为6个月。突变组OS位于最高四分位数的可能性更大，且并未发现与OS最高四分位数显著相关的其他变量。突变组OS较非突变组显著延长（14月vs5月，图1），但并无统计学差异，p=0.08。术后OS在两组间无明显差异（23vs18.5月，p=0.94）。
图1.突变组OS较非突变组显著延长
BRCA1/2基因突变与OS
BRCA1/2基因突变患者OS位于最高四分位数的可能性明显增加，中位OS较无BRCA1/2基因突变者显著延长（15月vs5月，图2），但并无统计学差异，p=0.17。淋巴结受侵为PDAC死亡的高危因素，男性、头/尾部肿瘤为PDAC死亡的低危因素。
图2.BRCA1/2基因突变者中位OS较无突变者显著延长
讨论
研究发现接受FOLFIRINOX方案治疗的的晚期PDAC患者中，DDR基因突变者（胚系突变及体系突变）OS较未突变者明显延长。并且发现具有BRCA1/2基因突变的PDAC患者OS延长。研究同时证实PDAC患者BRCA1/2基因突变与铂类化疗敏感性存在着一定的相关性。与其他多中心研究结果相同，BRCA1/2基因突变的PDAC患者使用铂类化疗后OS获得延长。
DDR基因受损的肿瘤对铂类化疗敏感。PDAC的分子亚型尚不明确，目前仅有一项大型研究根据基因组改变将PDAC分为4种亚型：稳定型，局部重排型，分散型及不稳定型，不稳定型和/或BRCA基因突变患者使用铂类疗效较好。本研究中DDR基因突变率为33.3%，高于其他二代测序研究结果。其间的差异可能由于基因测序panel的不同，以及其他研究测序并未同时包含体系及胚系突变而造成。
现阶段，PD-1抑制剂已被批准用于微卫星不稳定的PDAC患者。关于PARP抑制剂对PDAC患者疗效的研究正在开展。一项I期临床研究应用奥拉帕尼联合化疗（伊立替康、顺铂、丝裂霉素）治疗PDAC患者，获得了较为持久的疗效，但由于副作用较大，研究终止。另一项II期研究中，Rucaparib二/三线单药治疗晚期PDAC患者的ORR为11%。
研究中有一些值得大家借鉴之处：1、纳入患者皆为术后患者，保证基因检测组织的充足；2、本研究的临床数据库质量较高；3、验证了PDAC患者中胚系及体系DDR基因突变与OS、BRCA1/2基因突变与OS之间关系的假说。
点评
本研究为小样本、单中心、回顾性研究，发现在使用FOLFIRINOX方案治疗的PDAC患者中，存在体系和/或胚系DDR基因突变及BRCA1/2突变的患者其OS更占优势。推测PDAC患者胚系BRCA1/2突变与铂类敏感性相关性。本研究结果例数较少，期待大型前瞻性临床研究对本研究结果加以验证，或能筛选出PDAC患者应用FOLFIRINOX方案治疗的优势人群。并且尤其需要注意的是，一些胰腺癌患者的DDR相关基因突变属于胚系突变，提示某些胰腺癌患者的DDR基因突变可以在患者未患病时即可检出，提示具有较高的患病风险，进而可以将肿瘤的早诊早诊向前推进一大步。
参考文献
GermlineandSomaticDNADamageRepairGeneMutationsandOverallSurvivalinMetastaticPancreaticAdenocarcinomaPatientsTreatedwithFOLFIRINOX.ClinCancerRes.Aug21.
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