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信号检测和相关性评估培训笔记2

WHO-UMC信号检测和相关性评估系列培训，代表UMC对信号检测和相关性评估的经验和观点，学习后与你分享其中要点：

信号检测的介绍（本文内容）

个例安全性报告的因果关系评估（本文内容）

系列安全性报告的因果关系评估

信号评估

上文介绍过WHO-UMC个例相关性评估标准（UMC个例相关性评估标准），这个标准包含6个分类：肯定有关、很可能有关、可能有关、无关、条件的/未分类的、不能评估的/无法分类的。也可以使用算法去评估，如Naranjo算法。

下表各分类中对应标准的解释说明

肯定有关事件发生与药物存在可信的（plausible）时间相关性事件发生距药物使用应符合已知的药代动力学特征，如半衰期；或对于B型反应（即特异性反应（非剂量依赖性，不可预见的）如肝炎和超敏反应），可观察到免疫反应的时间。去激发存在药理或病理上可信性（plausible）如1型过敏反应（如瘙痒）在停药后的快速消退、而肝炎则需要相对更长的时间事件必须是目标或特殊的疾病或已知的药理现象药理学现象几个例子：华法林因对维生素K活性的影响导致出血；吗啡的呼吸系统抑制；药物因抑制了5-羟色胺受体再摄取，发生血清素综合征表现为易怒、出汗增加和肌痉挛。有明确的病理的证据，临床可客观观察到的情况如肝炎或肌腱炎。相对的，“很可能有关”的不良反应可能观察不到，比如头痛、腹痛，这偏向于主观感受。必要时，再激发阳性再激发的实施应是同一种药物、同一个剂量和同一种使用途径。确认再激发时，过敏反应的皮试是可接受的一种方式，但要注意假阳性的存在。在某些情况下，再激发是不必要的，如细胞毒药物溢出导致皮肤损伤。因为伦理问题，很少能获得再激发信息。大部分含有再激发信息的报告，是因没有意识到前面发生的疾病是药物不良反应，直到再次用药发生同样的不良反应时才意识到再激发的存在很可能有关事件发生与药物存在合理的（reasonable）时间相关性首先，事件发生在用药后而非用药前；其次，举个例子，怀疑药物引起了先天心脏畸形，那么应是孕早期（心脏发育阶段）而非孕晚期（不会影响心脏发育）暴露。不太可能归因于伴随疾病或其他药物首先，明确伴随疾病（通常可以从患者正在服用的药物去判断）和合并用药，看事件是否可能由合并用药引起。如果仅停用怀疑用药，事件即消退，那么合并用药就不太可能是解释事件发生的因素。去激发存在临床合理性（reasonable）??在停药或药物减量后，对特定的不良反应来说，在预期的时间内消退。可能有关可被其他药物或伴随疾病解释如使用药物治疗糖尿病后，发生了胰腺炎，我们需要去看是否糖尿病本身引发了胰腺炎。不要求去激发信息即使事件真的是由药物引起的，停药也并不是总能让事件消退。比如，事件恶化导致患者死亡或造成永久性的伤害；因为与口服避孕药相互作用，避孕失败，即使停药妊娠一般也会继续。无关从时间关系上看是不大可能的如事件发生在用药之前或停药太久之后，或与已知不良反应发生时间不符。如肝衰竭，会发生在药物暴露一天以后。有其他解释相较怀疑药物，伴随疾病或其他药物更能提供看似可信的解释

实例

例1

一位HIV患者曾有肾结石病史，使用抗逆转录病毒药物治疗后，再次发生了肾结石。经检测，结石的组成80%为利托那韦。

肯定有关。依据：岁缺少再激发信息，但肾结石主要由怀疑药物组成提供了有力证据。

例2

间质性肾炎是一组多种不同原因引起的以肾脏间质炎症为主要病变的肾脏疾病，是一些主要影响肾间质（包括肾小管、血管和间质）的疾患的总称，虽然也会自然发生，但也是对药物的一种典型的免疫反应，可能导致肾衰竭。近年来，间质性肾炎已被确认为奥美拉唑和其他纸质泵抑制剂（PPIs）的一种不良反应，发生率约为1:。因为PPIs的广泛使用，这样的不良事件屡见不鲜。

：76岁，女，服用了4个月的标准剂量（20mg/d）的奥美拉唑（同时服用地尔硫卓和苄氯噻嗪）。服用奥美拉唑3个月后发生间质性肾炎、胃口差和疲劳，其他药物继续使用。停止奥美拉唑后恢复。

很可能有关。依据：具有时间合理性；去激发阳性；停用怀疑用药但其他药物继续使用，AE依然消退，AE不太可能与其他药物有关；后续需要跟踪是如何作出诊断的。

：68岁，男，服用奥美拉唑（20mg/d）5个月后遭遇了患者1的情况。他同时服用咪唑硫嘌呤。停止服用奥美拉唑，继续使用咪唑硫嘌呤。奥美拉唑停用3天后AE未好转。

可能有关。依据：获知报告时仅停药3天，对观察AE是否消退时机还早；咪唑硫嘌呤是间质性肾炎的已知因素。

：女，服用奥美拉唑40mg/d，1个月后发生间质性肾炎，未服用其他药物，AE转归为未好转，去激发未知，再激发阳性。

缺少停药后AE消退的信息，AE转归为未好转，所以再激发阳性存疑，不能判断为肯定有关。

例3

55岁，男，怀疑用药为碘化对比剂。因前一天心肌梗死做了冠状动脉造影，在使用碘化对比剂几小时后出现鲜红的斑丘疹。

与医院药师联系获知，患者在因心肌梗死入院时已经服用了阿司匹林、辛伐他汀和二甲双胍，入院后又使用依诺肝素、氯吡格雷和美洛托尔治疗，这些药物都是在血管造影和碘化对比剂之前使用的，都可能引起皮疹。