《西游记》中的火焰山烈焰炽天，纵是神仙也难靠近，而我们的免疫系统也像道坚实的防火墙，帮助机体抵御外界“妖魔鬼怪”。
然而，当时光流逝，免疫系统也会老去，在“老眼昏花、疏于职守”之余，还可能促进全身性的衰老。
近日，国际顶级期刊《Nature》杂志上发表了一项重磅研究。来自美国明尼苏达大学衰老和代谢生物学研究所的学者们，通过敲除小鼠造血干细胞中DNA修复酶相关基因，发现内源DNA损伤能诱导免疫系统提前衰老，并且衰老的免疫系统又会加速机体的全面老化，而植入年轻的免疫细胞或利用雷帕霉素靶向治疗老化免疫细胞，能够延缓衰老[1]。
衰老过程中伴随众多老化细胞的堆积，纵然有“Senolytics”（指选择性杀伤衰老细胞的药物[2]）加持，也几乎不可能将所有衰老细胞都清除[3]。
擒贼先擒王，找到问题的关键点，疑惑就能解决一半——哪种细胞类型老化对衰老的推动作用最大？
于是，研究人员首先将目标瞄向了免疫系统。
这是因为伴随衰老，免疫系统对病原体和癌细胞的抵御能力会大大下降，限制了疫苗等药物的有效性，增加了老年人的死亡率[4]。但免疫系统的老化是否会促进机体的全面衰老，目前还尚不清楚。
说起来，为了抵抗衰老，生物体刻在基因里的小招式也不少，比如ERCC1-XPF内切酶能帮助修复DNA损伤，从而降低内源性氧化损伤和衰老细胞的积累[5,6]。
那么，当小鼠造血干细胞中这一重要的修复酶被去除时，会发生什么呢？
免疫系统全线崩溃，兵败如山倒
在失去ERCC1-XPF酶的保护后，小鼠淋巴系统内与氧化应激、损伤相关的指标（γH2AX与8OHdG）明显上升；体内免疫细胞，如进行性外周白细胞（WBC）、脾脏T细胞（CD4+和CD8+）与骨髓B细胞（B+和CD19+），绝对数量大幅减少；脾脏及胸腺的重量也发生减轻。
而迟发型超敏反应（DTH）则表明，相比较对照组，突变小鼠的免疫反应更弱、血清中抗体（KLH）水平更低，其细胞和体液免疫功能均受到损害。
在细胞流失与功能损伤后，免疫系统迎来了衰老。数据表明，中年突变小鼠的免疫细胞与淋巴组织中，氧化应激水平增加，与衰老相关的标识（p16、p21及SASP因子）均大幅度上升，部分指标甚至超过了时日不多的老年野生型鼠。
造血细胞中ERCC1基因缺失加速免疫系统老化
这无疑表明，内源性DNA损伤加速了免疫系统的衰老。
唇亡齿寒，组织、器官难渡“衰老”劫
城门失火，殃及池鱼。免疫系统按下衰老快进键，非淋巴组织和器官也难独善其身，被迫随之老化。
研究人员对突变小鼠非淋巴组织开展DNA损伤、氧化应激和衰老指标测定，与同龄对照组小鼠相比，突变小鼠体内多项衰老指标出现上升。
具体表现在：非淋巴组织的抗氧化能力（GSH）下降、损伤标识（8OHdG、HNE、SASP）显著上升；β-半乳糖苷酶在肾小管与肝脏多面体细胞内的表达上升；衰老标记p16、p21在肝脏、肾脏与肺部细胞，甚至是大脑和椎间盘内，信号均明显增加。
衰老的免疫系统驱动非淋巴器官的衰老和组织稳态的丧失
值得一提的是，对于不同年龄段突变鼠，免疫系统与非淋巴组织的衰老变化似乎有些差异。
与对照组相比，突变小鼠非淋巴组织的衰老仅在中年开始被逐渐观测，幼年时期并未发生老化；而免疫系统的老化则没有与年龄相关规律，只要发生内源DNA损伤，衰老便随之到来。这表明免疫系统要先于外周组织衰老。
左图为中年突变鼠，右图为幼年突变鼠
最终，衰老的免疫系统驱动了突变鼠全身性的系统衰老。
小鼠的肝脏、肾脏与胰腺功能全部出现较大程度损伤，提前呈现椎间盘退行性特征，就连肌肉损伤后的再生能力也受到影响，握力明显下降，寿命显著缩短。“年方三十”的小鼠们纷纷早衰，变成了一个个垂垂老矣的蹒跚“老”鼠。
免疫细胞来操盘
“老”能促衰，“少”可延寿
这么看来，免疫细胞衰老的确推动了全身系统性的老化，而反向衰老诱导实验更是实锤了免疫细胞的操盘手地位。
当研究人员将衰老的脾脏细胞植入幼年p16-荧光标记小鼠后，幼年鼠的免疫系统和非淋巴组织荧光信号增强，衰老相关的SASP因子（MCP-1与TNF）分泌大大增加，寿命长度更是显著缩短。
中年突变鼠和老年野生鼠免疫细胞足以驱动反向衰老
而若将活力满满的年轻脾细胞植入中年突变鼠体内，各项损伤标志又都得到明显缓解，年轻的免疫细胞能逆转衰老。（免疫细胞，不愧是你！）
幼年鼠脾细胞的移植抑制了衰老受体的组织损伤
雷帕霉素驾到
能否为免疫衰老觅一线生机？
清楚了免疫年轻化的重要性，那为了保持它的“元气”，有什么好办法呢？
这时，“优等生”雷帕霉素缓缓举起右手。虽是免疫抑制剂起家，但雷帕霉素并非是完全阻断免疫反应，而是抑制过度的免疫反应[7]，这反倒帮助免疫系统在关键时刻充满活力。
早前就有研究发现，雷帕霉素对免疫力有不错的调节作用，老年人群在使用后，增强了流感疫苗的效果，帮助他们恢复健康[8,9]。
意料之中，当对突变鼠给予雷帕霉素治疗后，其外周T细胞中衰老标记物（p16、p21）、SASP因子（MCP-1、TNFα）大幅降低，免疫反应、血清抗体（KLH）浓度和白细胞计数（WBC）增加，小鼠的免疫功能提高，全身系统性的衰老得到调节。
雷帕霉素改善了衰老小鼠的免疫功能
时光派点评
说起究竟是什么引发了衰老，这实在是个太过复杂的问题，一直以来，也正是因为摸不清衰老的明确诱因，在抗衰路上，空有飞箭却不知射往何处。
在这项研究中，发现免疫细胞老化可能对系统性的全面衰老有重要推动作用，无疑是在众多盘根错节的不确定性中，朝着衰老画出了一条笃定的箭头。
以免疫细胞为重要的新靶点，将有助于指导未来开发精准的衰老免疫细胞延寿“解药”。好钢要用在刀刃上，让抗衰药物精准狙击推动衰老的“幕后黑手”，这或许是人类探索永生的一个新思路。
——TIMEPIE——
参考文献
[1]YOUSEFZADEHMJ,FLORESRR,ZHUY,etal.Anagedimmunesystemdrivessenescenceandageingofsolidorgans[J].Nature,.
[2]ZHUY,TCHKONIAT,PIRTSKHALAVAT,etal.TheAchillesheelofsenescentcells:fromtranscriptometosenolyticdrugs[J].AgingCell,,14(4):-.
[3]KIRKLANDJL,TCHKONIAT.CellularSenescence:ATranslationalPerspective[J].EBioMedicine,,21:21-28.
[4]GORONZYJJ,WEYANDCM.Understandingimmunosenescencetoimproveresponsestovaccines[J].Natureimmunology,,14(5):-.
[5]ROBINSONAR,YOUSEFZADEHMJ,ROZGAJATA,etal.SpontaneousDNAdamagetothenucleargenomepromotessenescence,redoximbalanceandaging[J].RedoxBiol,,17:-.
[6]WANGJ,CLAUSONCL,ROBBINSPD,etal.TheoxidativeDNAlesions8,5-cyclopurinesaccumulatewithaginginatissue-specificmanner[J].AgingCell,,11(4):-.
[7]BLAGOSKLONNYMV.Agingandimmortality:quasi-programmedsenescenceanditspharmacologicinhibition[J].Cellcycle(Georgetown,Tex),,5(18):-.
[8]MANNICKJB,DELGIUDICEG,LATTANZIM,etal.mTORinhibitionimprovesimmunefunctionintheelderly[J].SciTranslMed,,6():ra.
[9]MANNICKJB,MORRISM,HOCKEYHP,etal.TORC1inhibitionenhancesimmunefunctionandreducesinfectionsintheelderly[J].SciTranslMed,,10().
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