借助于不断进步的现代科学技术手段,人们对于肿瘤的认识已经深入到细胞、分子和基因水平,对于肿瘤诊断和治疗技术的掌握已经不再停留到部位和器官形态学水平,而是结合形态和功能改变,并逐渐向细胞学、分子生物学乃至基因组学分类诊断和治疗的方向纵深发展。
与此同时,随着材料科学、计算机技术、数字成像技术的飞速发展,生物医学工程技术学与临床肿瘤学诊疗技术的结合越来越紧密,从而诞生了许多肿瘤“靶向治疗技术”,即针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同,可以使用不同的靶向性技术进行靶点治疗,在杀灭肿瘤细胞的同时,不损伤或几乎不损伤其他正常组织细胞。如果把传统的化疗比喻成战场上的狂轰乱炸,那么靶向治疗就是在肿瘤治疗中靶点精确的激光制导。
靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
肿瘤靶向治疗技术是指在无创或微创条件下以肿瘤为目标,采用有选择、针对性较强、患者易于接受、反应小的局部或全身治疗,最终达到有效控制肿瘤,减少肿瘤周围正常组织损伤为目的的各种手段的总称。目前,肿瘤靶向治疗凭借其特异性与靶向性,在肿瘤治疗中发挥越来越重要作用,成为肿瘤治疗的主攻方向。
肿瘤靶向治疗的效果在很大程度上取决于靶区定位的准确程度,因而治疗过程必须依赖可靠的制导设备。通常在靶向治疗前用计算机勾画出靶区,制定治疗计划,精确定向引导,实时监测,保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞,等体积靶向切除肿瘤,最大限度地减少周围正常组织的损伤,以达到局部杀灭的目的。
肿瘤靶向治疗技术按治疗原理可分为生物性靶向治疗、化学性靶向治疗、物理性靶向治疗三大类。
生物性靶向治疗
生物性靶向治疗中,比较成熟的是过继性细胞免疫疗法。这种疗法的理念,是“用人体自身的免疫细胞杀死肿瘤细胞”的原理来治疗肿瘤,利用具有杀伤肿瘤细胞活性的细胞来治疗肿瘤的同时,能够增强人体的免疫功能,抑制肿瘤细胞生长。
过继性免疫效应细胞治疗因具有以下的优点而受到人们的重视,为近十多年肿瘤免疫治疗中十分活跃的研究领域:
1.免疫细胞在体外处理,可绕过体内肿瘤免疫障碍的种种机制,从而选择性地发挥抗肿瘤免疫反应。如新鲜分离的肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocyte,TIL)往往缺乏抗肿瘤效应,而在体外一定条件下培养一段时间后可恢复特异性抗肿瘤作用;在体外培养条件下,肿瘤抗原特异性耐受的免疫细胞可被逆转。
2.免疫细胞的活化及效应过程往往由一些细胞因子介导,而目前基因工程可大量克隆不同的细胞因子,也可大量克隆肿瘤抗原或多肽,这使体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更为可行方便。
3.免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作用,如:IL-2、TNF-α、IL-4、IL-7、IL-12等具有抗肿瘤作用,抗CD3单克隆抗体(MabCD3)的体内应用可激活T淋巴细胞,但这些制剂由于其复杂的多种作用,在体内大量应用可导致严重的甚至致死性副作用,这也是这些因子难以被批准临床使用的重要原因,而在体外操作可避免这些副作用。
4.目前已能在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞,其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数,一些体外培养的免疫细胞已进入临床治疗试验。实验显示肿瘤疫苗在体内应用可增加体内的肿瘤特异性CTL数量,但到一定时候,体内的CTL到达平台期而不再增加,这主要由体内存在的特异性及非特异性免疫调节网络限制了CTL克隆的扩增。而在体外培养可突破此调节网络,大量扩增免疫效应细胞。
该技术经历了LAK细胞治疗、TIL细胞治疗、CIK细胞治疗、DC-CIK细胞治疗、EAAL细胞治疗等阶段,其临床疗效和特异性逐步提高。
细胞免疫治疗名称
TIL
LAK
CIK
EAAL
起始细胞类型/数量
肿瘤浸润淋巴细胞
PBMC,-ML*
PBMC,-ML*
PBMC,20-ML
产出细胞主要类型
CD8+T细胞
NK细胞
CD3+CD56+T细胞(50%)
CD8+T细胞:63.0±24.6%
CD4+CD25+调节性T细胞
无相关报道
无相关报道
无相关文字报道,口头报告数据:20-50%
1.7±1.1%
扩增倍数
无相关报道
无相关报道
1-10倍
-0倍以上
产出细胞特异性
肿瘤特异
非特异
非特异
ND
临床试验有效性
晚期恶性黑色素瘤消退肿瘤作用可达70%
血液肿瘤
血液肿瘤
降低41%肝癌术后复发危险率
副作用
白化病(自身免疫病)
无相关报道
无相关报道
主要为自限性低热,未见II级以上副作用
肿瘤的生物性靶向治疗基础,是机体的免疫系统具有监视和杀伤肿瘤细胞的能力。相比较于传统的化疗和放射治疗,生物性靶向治疗具有特异性高,副作用小的特点。理论上来说,每一位肿瘤病人都可从生物性靶向治疗中获得益处,并且早期病人由于机体免疫系统尚未受到肿瘤的严重影响,对生物性靶向治疗的应答较好,疗效相对也会加强。而目前生物性靶向治疗的对象往往是晚期无法进行其它治疗的病人。即使在这些病人群体中,生物性靶向治疗所显现的疗效,已足以使其成为继手术、放化疗之后的第四种肿瘤治疗手段。
EAAL,是扩增活化的自体淋巴细胞的英文ExpandingActivatedAutologousLymphocytes的缩写,EAAL细胞技术是治疗恶性肿瘤和慢性传染性病毒感染的生物靶向治疗方法之一。其技术是从患者自体外周血(20-毫升)中分离单个核细胞,经过体外刺激扩增培养,使在生理条件下具有杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤性效应的细胞亚群,主要是CD8+杀伤性T淋巴细胞(CTL,约70%)和自然杀伤细胞(NK,约20%)得到大量扩增和活化,之后经一次或多次回输给患者。作为细胞过继性免疫治疗方法,可有效针对恶性肿瘤和慢性传染性病毒感染进行治疗。
EAAL疗法主要效应细胞为:CD3+CD8+细胞
含肿瘤抗原特异性识别和杀伤的效应细胞,可直接特异性杀伤肿瘤。在一些条件下还可破坏肿瘤基质,抑制肿瘤血管生成。
NK细胞可直接杀伤肿瘤细胞,为非MHC限制性,通过识别肿瘤细胞表面的NK受体而活化,通过释放杀伤效应分子而发挥抗肿瘤作用。
化学性靶向治疗
即分子靶向药物治疗,肿瘤内科学50年来在药物研制中的发展都是集中在细胞毒性攻击性的药物。虽然继蒽环类(阿霉素、表阿霉素)、铂类(顺铂、卡铂)之后又有很多强有力的化疗药物如泰素、泰索帝、开普拓、草酸铂、健择等问世并在各个不同的癌肿发挥重要的作用,但其性质仍然属于不能分辨肿瘤细胞和正常细胞的药物,临床应用受到诸多因素的限制。科学家们在不断探索癌症的分子生物学发病机理时,就意识到如果能够针对癌症的特异性分子变化给予有力的打击,将会大大改善治疗效果,引发抗癌治疗理念的变革。最近几年,新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效,实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。把癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段。
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